Травматические повреждения центральной нервной системы (ЦНС), включая спинной мозг и зрительный нерв, остаются ведущей причиной инвалидизации и второй по частоте причиной смертности в мире. Такие травмы нередко приводят к катастрофической утрате сенсорных, моторных и зрительных функций, что представляет собой сложнейшую клиническую задачу.

Группа нейробиологов Университета города Гонконг (City University of Hong Kong, CityU) идентифицировала и охарактеризовала малую молекулу M1, способную эффективно стимулировать регенерацию нервных волокон и восстанавливать зрительные функции после повреждения зрительного нерва. Результаты работы открывают новые перспективы для пациентов с травматической оптической нейропатией и глаукомой.

Руководитель исследования, д-р Эдди Ма Чжи-хим (Eddie Ma Chi-him), доцент и заместитель заведующего кафедрой нейронаук, директор Лаборатории исследований на животных CityU, отметил: «На сегодняшний день не существует эффективной терапии травм ЦНС, поэтому крайне востребованы фармакологические средства, способные стимулировать репаративные процессы и обеспечивать полноценное восстановление функций, в том числе зрительных».

Динамика митохондрий и их подвижность: ключевое звено регенерации аксонов

Аксоны — отростки нейронов, обеспечивающие передачу сигналов между нервными клетками, а также от мозга к мышцам и железам. Первым этапом успешной регенерации аксона служат формирование активного конуса роста и активация программ регенерации, включая синтез и транспорт макромолекул к растущему аксону. Эти процессы требуют значительных энергетических затрат и активного транспорта митохондрий (клеточных «электростанций») к поврежденным участкам аксона на дистальном конце. У взрослых особей аксональные митохондрии обычно малоподвижны, что создает дополнительные трудности для регенерации.

Рисунок: M1 индуцирует устойчивую регенерацию аксонов, достигающую зрительного перекреста через четыре недели после травмы (внизу). В контроле (мыши, получавшие носитель) регенерирующие аксоны практически отсутствовали (вверху). Кредит: Au, N. et al.

Команда д-ра Ма обнаружила, что M1 — синтетическая малая молекула — ускоряет слияние митохондрий и повышает их подвижность, что приводит к регенерации аксонов на значительное расстояние. У мышей, получавших M1, регенерировавшие аксоны вызывали нейрональную активность в целевых зонах головного мозга, а восстановление зрительных функций отмечалось через 4–6 недель после травмы зрительного нерва.

M1 обеспечивает устойчивую регенерацию аксонов на дальние расстояния через модуляцию митохондриальной динамики

Д-р Ма пояснил: «Фоторецепторы глаза передают визуальную информацию нейронам сетчатки. Для восстановления зрительной функции после травмы аксоны этих нейронов должны регенерировать через зрительный нерв и проводить нервные импульсы к зрительным центрам мозга».

Через четыре недели после повреждения у мышей, получавших M1, большинство регенерирующих аксонов достигало расстояния 4 мм от места пережатия нерва (близко к зрительному перекресту). В контрольной группе (носитель) регенерирующих аксонов не наблюдалось. Д-р Ма добавил: «Это указывает на то, что лечение M1 обеспечивает устойчивую регенерацию аксонов от зрительного перекреста — на полпути между глазом и целевыми зонами мозга — к множественным субкортикальным зрительным центрам».

Восстановление зрительных функций на фоне терапии M1

Через шесть недель после травмы у мышей, получавших M1, исследовали рефлекс зрачка на свет. На поврежденных глазах ответное сужение зрачка при стимуляции синим светом восстанавливалось до уровня, сходного с интактными глазами, что свидетельствовало об эффективности M1. Дополнительно оценивали реакцию на надвигающийся стимул — врожденную оборонительную реакцию избегания хищника. Животных помещали на открытое пространство с укрытием в виде треугольной призмы и предъявляли быстро расширяющийся черный круг сверху. Половина мышей, получавших M1, реагировали на стимул укрытием, что демонстрировало реиннервацию субкортикальных зрительных центров и полноту восстановления функции.

Потенциальное клиническое применение M1 для репарации нервной системы

Семилетнее исследование, развивающее предыдущие работы команды по регенерации периферических нервов с помощью генной терапии, подчеркивает возможность создания доступной безвирусной терапии для восстановления ЦНС. Д-р Ау Нган-пан (Au Ngan-pan), научный сотрудник кафедры нейронаук, отметил: «На этот раз мы использовали малую молекулу M1 для репарации ЦНС путем простой интравитреальной инъекции — отработанной медицинской процедуры (например, при лечении макулярной дегенерации). Успешное восстановление зрительных функций наблюдалось через 4–6 недель после повреждения зрительного нерва».

В настоящее время команда также работает на животных моделях глаукомной оптической нейропатии, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации и травматической оптической нейропатии. Требуются дальнейшие исследования для оценки клинического потенциала M1. Д-р Ма заключил: «Этот прорыв открывает новый подход к решению неудовлетворенных медицинских потребностей в ускорении функционального восстановления в ограниченное терапевтическое окно после травм ЦНС».

Результаты исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) (статья «A small molecule M1 promotes optic nerve regeneration to restore target-specific neural activity and visual function»).

Источник: Ngan Pan Bennett Au et al., A small molecule M1 promotes optic nerve regeneration to restore target-specific neural activity and visual function, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2121273119