Препарат Novartis для лечения ВМД связан с редкими побочными эффектами со стороны сетчатки

Два исследования, опубликованные в 2023 году, показали, что препарат бролуцизумаб (бренд Beovu), разработанный швейцарской фармацевтической компанией Novartis AG для лечения влажной возрастной макулярной дегенерации (ВМД), способен вызывать редкие побочные эффекты со стороны сетчатки из-за взаимодействия с иммунной системой человека.

ВМД — распространенное заболевание глаз, приводящее к потере зрения у людей старше 65 лет. Данная патология вызывает сильное размытие и появление слепого пятна в центре сетчатки — макуле, что обусловлено ростом и пропотеванием аномальных кровеносных сосудов. Бролуцизумаб был разработан для подавления этого патологического роста в сетчатке.

Хотя лекарственное средство было одобрено более чем в 70 странах и считалось безопасным по результатам доклинических испытаний, через несколько месяцев после его выхода на рынок появились сообщения о редких нарушениях со стороны сетчатки у небольшого процента пациентов, получавших терапию данным препаратом. Согласно данным, опубликованным в журнале Science Translational Medicine, частота таких побочных эффектов оценивалась в 2,1%.

Для выяснения причин этих нежелательных явлений ученые из двух исследовательских центров Novartis, расположенных в Базеле (Швейцария) и Кембридже (штат Массачусетс, США), провели расследования. В одном из исследований анализировались образцы сыворотки крови, в другом — создавались модели воспалительных состояний, возникавших у пациентов. Исследования проводились на двух континентах с единой целью: раскрыть механизм, объясняющий, почему у одних пациентов развивались побочные эффекты со стороны сетчатки, в то время как у большинства получавших препарат их не наблюдалось.

Анетт С. Карле из отдела биомедицинских исследований компании в Базеле отметила, что в октябре 2019 года Novartis запустила бролуцизумаб — молекулу одноцепочечного вариабельного фрагмента, нацеленную на фактор роста эндотелия сосудов А, для лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации. Фактор роста эндотелия сосудов А (VEGF-A) — это сигнальный белок, одной из функций которого является стимуляция роста аномальных кровеносных сосудов. Влажная ВМД развивается, когда такие сосуды прорастают в хориоидею — слой под светочувствительной сетчаткой глаза, что и приводит к потере зрения.

Карле, ведущий автор одного из новых исследований, наблюдала, что у пациентов с плохим ответом на терапию развивались характерные заболевания глаз. В 2020 году появились редкие сообщения о ретинальном васкулите и/или окклюзии ретинальных сосудов, особенно в первые месяцы после лечения, что согласуется с потенциальным иммунологическим патогенезом. Ретинальный васкулит — это воспалительное заболевание, поражающее кровеносные сосуды сетчатки. Наиболее тревожным аспектом этого состояния является безболезненная потеря зрения. Окклюзия ретинальных сосудов, напротив, вызвана закупоркой вен, отводящих кровь от сетчатки, что может привести к отеку — накоплению жидкости в макуле. Задержавшаяся жидкость накапливается не только в сетчатке, но и под ней, вызывая быстрое и тяжелое падение остроты зрения.

Согласно исследованию Карле и коллег, нарушения сетчатки не коррелировали с доклиническими исследованиями на яванских макаках, которые не показали связанного с препаратом внутриглазного воспаления, ретинального васкулита или окклюзии сетчатки, несмотря на наличие предсуществующих и индуцированных лечением антител к препарату у некоторых подопытных животных. Тем не менее, небольшое число пациентов в клиническом исследовании испытали два воспалительных состояния после лечения бролуцизумабом.

Чтобы понять, почему препарат не сработал у определенных пациентов, Карле и ее коллеги проанализировали образцы сыворотки от различных групп, включая нечеловекообразных приматов, здоровых добровольцев, не получавших лечения, и 28 пациентов из клинических испытаний, у которых развился ретинальный васкулит или окклюзия ретинальных сосудов после введения бролуцизумаба. Анализы сыворотки показали, что иммунный ответ против бролуцизумаба был необходим для развития обоих побочных эффектов, поскольку только у пациентов с ретинальным васкулитом или окклюзией ретинальных сосудов наблюдался выраженный Т-клеточный ответ на лечение. После терапии иммунная система пациентов атаковала их собственную сетчатку, что приводило к побочным эффектам.

Во втором исследовании, также опубликованном в Science Translational Medicine, доктор Джеффри Кирнс и его команда применили трансляционный подход для понимания того, как организм может запускать воспалительные реакции после лечения бролуцизумабом. Команда Кирнса, работавшая в Кембридже (Массачусетс) и Базеле, использовала комбинацию структурного моделирования, иммунологического анализа и других методов для изучения основных причин ретинального васкулита и окклюзии ретинальных сосудов. Кирнс, исследователь в Novartis Institutes for BioMedical Research в Кембридже и ведущий автор второго исследования, отметил, что наличие антител к препарату у этих пациентов привело к первоначальной гипотезе о том, что ключевыми медиаторами могут быть иммунные комплексы. Хотя формирование антител к препарату и иммунных комплексов может быть обязательным условием, другие факторы, вероятно, способствуют тому, что у некоторых пациентов развивается ретинальный васкулит или окклюзия ретинальных сосудов, тогда как у подавляющего большинства этого не происходит.

Кирнс и его команда изучили эффекты бролуцизумаба в модели системной фармакологии, имитирующей условия в глазу. Эта модель позволила им идентифицировать несколько факторов, влияющих на взаимодействие препарата с иммунными клетками. К этим факторам относились линейная эпитопная область на молекуле препарата, сходная с бактериальными белками кишечника, а также появление ненативных производных бролуцизумаба после 13 недель лечения. Данные явления приводили к образованию иммунных комплексов между бролуцизумабом и антителами к препарату.

Карле и Кирнс вместе со своими исследовательскими группами подчеркнули необходимость дальнейших исследований для получения более окончательных результатов. Ученые признают, что дополнительные, пока неизвестные факторы могут играть роль в развитии побочных эффектов со стороны сетчатки после лечения бролуцизумабом. Ограничениями их работы стали недостаток интраокулярных клинических образцов и отсутствие данных о генетических факторах риска.

Литература

Anette C. Karle et al, Anti-brolucizumab immune response as one prerequisite for rare retinal vasculitis/retinal vascular occlusion adverse events, Science Translational Medicine (2023). DOI: 10.1126/scitranslmed.abq5241