Исследователи Национальных институтов здравоохранения (NIH) совершили значительный прорыв в понимании дисфункции, связанной с удалением отходов в сетчатке, что открывает новые перспективы в изучении сухой возрастной макулярной дегенерации (ВМД).

В отчете, опубликованном в июле 2024 года, сообщается, что исследователи из NIH и Университета Джонса Хопкинса (Балтимор) выявили, как изменения фактора AKT2 влияют на функцию лизосом, приводя к образованию друз — характерного признака сухой ВМД.

Значение лизосом для здоровья сетчатки

Лизосомы функционируют как клеточные «мусоросжигатели», необходимые для поддержания здоровья сетчатки путем переработки и удаления продуктов жизнедеятельности. Ключевые клетки пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) отвечают за эту критическую функцию, обеспечивая нейроны сетчатки питательными веществами и кислородом и одновременно утилизируя отходы через лизосомы. Дисфункция этого процесса приводит к накоплению друз, которое увеличивается по мере прогрессирования ВМД.

Результаты исследования AKT2 и сухой ВМД

В своем исследовании ученые манипулировали уровнями экспрессии AKT2 в клетках ПЭС у мышей. Гиперэкспрессия AKT2 привела к лизосомальной дисфункции и симптомам сухой ВМД, таким как дегенерация ПЭС. Аналогичные дефекты наблюдались в клетках ПЭС от доноров с ВМД человека и в клетках, полученных из стволовых клеток пациентов. Примечательно, что клетки доноров с вариантом гена CFH Y402H, который, как известно, повышает риск ВМД, демонстрировали более высокую экспрессию AKT2, дисфункциональные лизосомы и образование друз.

Это открытие указывает на лизосомную дисфункцию, связанную с AKT2, как на потенциальную мишень для будущих терапевтических вмешательств при сухой ВМД — состоянии, для которого в настоящее время не существует эффективного лечения. ВМД является ведущей причиной потери зрения в Соединенных Штатах, поражая макулу — область сетчатки, отвечающую за острое, центральное зрение.

Текущие исследования и ключевые участники

Работа основана на предыдущем исследовании под руководством Ручи Шармы, доктора философии, из Секции NIH по стволовым клеткам глаза и трансляционным исследованиям, которая разработала модель ПЭС, полученную из стволовых клеток пациентов с ВМД (Sharma et al., 2021).

Капил Бхарти, доктор философии, и Ручи Шарма, доктор философии, совместно руководят Секцией по стволовым клеткам глаза и трансляционным исследованиям (OSCTR) в рамках Программы внутримуральных исследований Национального института глаза NIH.

О сухой возрастной макулярной дегенерации

Сухая возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — это распространенное заболевание глаз, поражающее макулу, центральную часть сетчатки, ответственную за четкое, детализированное зрение. Характеризующаяся постепенным ухудшением состояния пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и накоплением друз — желтоватых отложений под сетчаткой — сухая ВМД приводит к прогрессирующей потере центрального зрения, необходимого для таких видов деятельности, как чтение и распознавание лиц. В отличие от влажной формы, сухая ВМД не связана с патологическим ростом кровеносных сосудов, а возникает в результате медленного снижения функции сетчатки. Это состояние является основной причиной потери зрения у пожилых людей и связано со старением, генетическими факторами и влиянием окружающей среды.

Литература

Ghosh S, Sharma R, et al. The AKT2/SIRT5/TFEB pathway as a potential therapeutic target in non-neovascular AMD. Nat Commun. 2024 Jul 21;15(1):6150. doi: 10.1038/s41467-024-50500-z.

Sharma R, et al. Epithelial phenotype restoring drugs suppress macular degeneration phenotypes in an iPSC model. Nat Commun. 2021 Dec 15;12(1):7293. doi: 10.1038/s41467-021-27488-x.