Окулярная аллергия представляет собой распространенное клиническое состояние, входящее в дифференциально-диагностический ряд синдрома сухого глаза.

С начала 1990-х годов, когда стали доступны новые рецептурные топические препараты, лечение окулярной аллергии продолжало развиваться. В отличие от этого, в терапии синдрома сухого глаза не произошло значительных прорывов, за исключением модификации химической структуры составов искусственных слез.

В случаях, когда идентификация и элиминация аллергена, а также нефармакологические методы оказываются недостаточно эффективными, специалисты могут применять разнообразные топические и системные средства. К ним относятся антигистаминные препараты, стабилизаторы мембран тучных клеток, средства двойного действия, кортикостероиды и иммуномодуляторы.

Старые пероральные антигистаминные препараты перерабатываются в формы для местного применения, исследуются новые агенты двойного действия, компании пересматривают роль консервантов, а также появляются совершенно новые категории лекарственных средств.

Сообщается, что аллергический конъюнктивит поражает около 40% населения, и его распространенность продолжает расти. Окулярные аллергии связаны с существенным экономическим бременем и снижением качества жизни пациентов.

Мировой рынок средств для лечения аллергического конъюнктивита в 2019 году оценивался в 2,50 млрд долларов США. Прогнозы указывали на достижение объема в 3,05 млрд долларов к концу 2027 года при темпе роста 5,4%. По мнению аналитиков, драйверами роста рынка служат высокая распространенность заболевания, появление новых вариантов терапии и значительные инвестиции в клинические исследования.

Аналитики отмечали, что изменение климатических условий и ухудшение качества воздуха в некоторых регионах будут способствовать дальнейшему расширению потенциальной популяции пациентов. Одним из трендов, изменивших ландшафт лечения аллергий, стал процесс перевода препаратов FDA из рецептурного отпуска в безрецептурный (OTC).

В 2006 году продукт кетотифена компании Alcon — Zaditor — стал первым противоаллергическим каплями, переведенными из рецептурных в безрецептурные.

Все три олопатадиновые formulations того же производителя также стали доступны без рецепта: Pataday Once Daily Relief Extra Strength (олопатадин 0,7%, ранее отпускавшийся по рецепту как Pazeo); Pataday Once Daily Relief (олопатадин 0,2%); и Pataday Twice Daily Relief (олопатадин 0,1%).

В заявлении FDA отмечалось, что одобрение более широкого спектра безрецептурных препаратов способно улучшить общественное здоровье за счет расширения типов лекарств, к которым потребители могут получить доступ и использовать, тогда как иначе они были бы доступны только по рецепту. На момент публикации велись новые исследования, и одновременно производители стремились к пересмотру формул существующих препаратов.

Анатомия глаза создает физиологические ограничения для биодоступности лекарств, поэтому большой интерес вызывают новые технологии доставки. Ниже представлен обзор текущих категорий препаратов и некоторых средств, находящихся в разработке.

Антигистаминные препараты

Антигистаминные средства воздействуют на ключевой фактор аллергического конъюнктивита, благодаря чему широко представлены на рынке. Системные антигистаминные препараты, исторически применявшиеся для контроля окулярной аллергии, обладают различным сродством к разным антигистаминным рецепторам.

H1-рецепторы в значительной степени ответственны за зуд, тогда как H2-рецепторы приводят к вазодилатации. Продолжалась разработка эффективных антигистаминных средств; комфортность топических капель оставалась ключевой проблемой. Некоторым пациентам требовалось одновременное использование увлажняющих капель и пероральных антигистаминных препаратов для максимального контроля симптомов окулярной аллергии.

Биластин (BILASTINE)

Биластин, одобренный для лечения аллергического ринита и крапивницы в 2011 году, проходил клинические испытания при аллергическом конъюнктивите в форме капель (NCT03479307). Офтальмологический раствор 0,6% сравнивался с кетотифеном 0,025% для лечения признаков и симптомов аллергического конъюнктивита. Как антигистаминный препарат второго поколения, селективный в отношении H1-рецепторов, биластин лишен седативных эффектов, характерных для средств первого поколения.

Цетиризин (CETIRIZINE)

Другой антигистаминный препарат, цетиризин (Zerviate, Eyevance Pharmaceuticals), был одобрен в США для местного офтальмологического применения. Цетиризин многие годы использовался как пероральный безрецептурный препарат Zyrtec. Клинические испытания рецептурных капель показали значительное уменьшение зуда глаз с быстрым началом действия, сохранявшимся до 8 часов у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением.

Стабилизаторы мембран тучных клеток

Стабилизаторы мембран тучных клеток включают такие препараты, как кромолин и недокромил, однако они редко используются в качестве монотерапии. Этот класс предотвращает дегрануляцию тучных клеток, высвобождение предобразованных медиаторов воспаления и синтез дополнительных медиаторов. Данные средства блокируют как раннюю, так и позднюю фазы аллергической реакции на поверхности глаза, уменьшая гиперемию, зуд и раздражение, с различной эффективностью у разных агентов. Стабилизаторы тучных клеток наиболее эффективны при профилактическом применении, требуя нагрузочного периода в несколько недель для достижения оптимального эффекта, что снижает приверженность пациентов терапии. Они, как правило, безопасны и имеют минимальные побочные эффекты со стороны глаз, хотя могут вызывать преходящее жжение или покалывание при закапывании.

Средства двойного действия. Комбинации

Ингибиторы тучных клеток, антигистаминные средства действуют путем ингибирования дегрануляции тучных клеток и конкурентного связывания H1-рецептора для блокировки связывания гистамина. Другие цитокины, усиливающие воспалительный каскад, также высвобождаются тучными клетками. Средства двойного действия обычно действуют быстро, в течение 30 минут после инстилляции, обеспечивают лучшую приверженность по сравнению со стабилизаторами тучных клеток и, как правило, облегчают зуд, связанный с окулярной аллергией. Комбинированные продукты являются наиболее часто назначаемыми препаратами первой линии; побочные эффекты обычно легкие.

Безрецептурный и рецептурный олопатадин, изначально бывший рецептурными каплями, а теперь доступный без рецепта, стал первым средством двойного действия, одобренным FDA, и поэтому считается золотым стандартом. К нему присоединились рецептурные агенты азеластин, бепотастин (Bepreve, Bausch + Lomb), эпинастин и алкафтадин (Lastacaft, Allergan). Алкафтадин отличается от олопатадина и бепотастина тем, что обладает в 10 раз более высоким сродством как к H1-, так и к H2-рецепторам. Как упоминалось ранее, ZADITOR (кетотифен, Alcon) стал первым средством двойного действия, переведенным из рецептурного статуса в безрецептурный. Компания Bausch + Lomb получила одобрение на свою бесконсервантную формулу кетотифена Alaway (OTC), что представляло собой первый агент двойного действия, одобренный в США как бесконсервантная формулировка.

Препараты в стадии исследования, доставляемые через контактные линзы

Сообщалось об исследовании с участием 244 пациентов, в котором оценивались эффективность и безопасность продукта Johnson & Johnson Vision, содержащего безрецептурный антигистаминный препарат/ингибитор тучных клеток кетотифен, доставляемый через контактную линзу для лечения окулярной аллергии. Исследователи писали, что результаты, полученные с использованием модели аллергенного контактного провокационного теста Ora-CAC(R), были сопоставимы с прямой местной доставкой лекарства и позволяют предположить, что комбинация линзы и кетотифена может обеспечить одновременную коррекцию зрения и лечение для пользователей контактных линз с окулярными аллергиями. Также изучались контактные линзы, содержащие эпинастин и олопатадин.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Топические НПВП уменьшают зуд глаз и снижают секрецию слизи, клеточную инфильтрацию, эритему и хемоз. Они действуют путем ингибирования циклооксигеназного пути, блокируя тем самым выработку простагландинов. Кеторолак был первым, одобренным для подавления зуда глаз, связанного с аллергией; однако он может вызывать дискомфорт при инстилляции и показан к применению не дольше 2 недель. НПВП ассоциировались со случаями расплавления роговицы и обычно не используются в клинической практике при аллергическом конъюнктивите, поскольку другие препараты остаются лучшими вариантами.

Ингибиторы фосфодиэстеразы IV

Изучались препараты, ингибирующие фосфодиэстеразу IV, на предмет их влияния на подавление активации воспалительного каскада. Три ингибитора PDE4, одобренных на тот момент для лечения заболеваний кожи или легких, — апремиласт, крисаборол и рофлумиласт.

Репроксалап

Репроксалап (Reproxalap) представлял собой новый низкомолекулярный иммуномодулирующий ковалентный ингибитор реактивных альдегидных видов (RASP), уровни которых повышены при воспалительных заболеваниях глаз и системных воспалительных процессах. Компания Aldeyra Therapeutics изучала 0,25% офтальмологический раствор репроксалапа в клинических исследованиях III фазы для лечения синдрома сухого глаза и аллергического конъюнктивита. Компания сообщила о статистически значимых и клинически значимых улучшениях в оценках пациентом зуда глаз и слезотечения, а также в оценке покраснения глаз исследователем.

Кортикостероиды

Топические кортикостероиды обеспечивают наиболее выраженное облегчение при аллергическом конъюнктивите, эффективно купируя широкий спектр признаков и симптомов. Пациенты с выраженными и стойкими симптомами, значительно ухудшающими качество жизни, могли получать лечение короткими курсами (bursts). Офтальмологические стероиды следовало применять с осторожностью, наряду со стероидсберегающими средствами двойного действия, а пациентов необходимо было контролировать на предмет хорошо известных стероид-связанных побочных эффектов, таких как повышение внутриглазного давления (ВГД) и развитие катаракты.

Улучшенные стероиды

Более новые, более безопасные кортикостероиды на основе C-20 сложного эфира, по-видимому, обладают улучшенным профилем побочных эффектов в отношении ВГД. Лотепреднол 0,02% (Alrex; Bausch + Lomb) был показан для лечения сезонного аллергического конъюнктивита, при этом только у 1% пациентов отмечался подъем ВГД как минимум на 10 мм рт. ст.

Препарат в стадии исследования, доставляемый через внутриканаликулярный имплант

Компания Ocular Therapeutix сообщила о топливных результатах своего клинического исследования III фазы по оценке безопасности и эффективности импланта Dextenza для внутриканаликулярного введения (дексаметазон 0,4 мг) для лечения зуда глаз, связанного с аллергическим конъюнктивитом. Потенциальная терапия, не требующая вмешательства пациента, должна была проводиться в кабинете врача. Биоабсорбируемый имплант был разработан для высвобождения кортикостероида на поверхности глаза в течение до 30 дней. Компания заявила, что Dextenza достиг всех предварительно заданных первичных конечных точек, что было продемонстрировано статистически значимым средним изменением зуда глаз по сравнению с исходным уровнем по 5-балльной шкале, оцениваемой пациентом, в трех временных точках на 8-й день.

Иммуномодулирующие средства

Топические иммуномодуляторы на момент публикации применялись при тяжелых аллергических заболеваниях глаз, таких как весенний кератоконъюнктивит (ВКК) и атопический кератоконъюнктивит (АКК). Двумя наиболее изученными и часто используемыми были циклоспорин А и такролимус, доступные только в виде препаратов, приготовленных в аптеке (compounded agents). Они действуют, ингибируя активацию Т-клеток. Другие иммуномодулирующие агенты также исследовались, однако их применение ограничивалось низкой растворимостью в воде и липофильной природой. Иммунобиологическая модуляция на тот момент была сосредоточена на лечении астмы и атопического дерматита. Омализумаб (Xolair; Genentech), не одобренный для лечения окулярной аллергии, мог показать перспективность для терапии рефрактерных случаев ВКК и АКК. Ингибитор пути IL-4 и IL-13, дупилумаб (Dupixent; Regeneron), изучался для лечения признаков и симптомов АКК в многоцентровом двойном маскированном рандомизированном плацебо-контролируемом параллельном исследовании эффективности, безопасности и переносимости (NCT04296864).

Идеальное топическое средство при аллергическом конъюнктивите — это комфортные капли с быстрым началом действия, эффективные и обладающие продолжительным эффектом. Также важно отсутствие рикошетного эффекта, наблюдаемого при длительном применении сосудосуживающих средств. Соображения стоимости всегда играли роль, хотя этот вопрос мог меняться по мере перехода все большего числа средств из рецептурных в безрецептурные. Несмотря на наличие многих конкурирующих средств первой линии двойного действия в этой категории, большинство специалистов по уходу за глазами в клинической практике придерживались 2-3 агентов, которые, по их мнению, работают лучше всего. В классе средств двойного действия не было убедительных доказательств значительного преимущества использования рецептурного продукта по сравнению с безрецептурным, когда превосходство первого не было доказано в клинике. Специалистам было трудно оправдать назначение рецептурного средства, если оно стоило дороже безрецептурного варианта. Если пациенты не получали облегчения с помощью безрецептурных комбинированных капель, тогда рассматривались альтернативы. Для пациентов с рефрактерной окулярной аллергией или другим заболеванием поверхности глаза, которое, как предполагалось, частично связано с консервантами, авторы отдавали предпочтение бесконсервантной версии 0,01% дексаметазона, приготовленной в аптеке, которую они использовали более 10 лет. Коллеги сообщали о ее безопасности и эффективности. По мнению авторов, стероиды действительно недоиспользовались при хронических заболеваниях поверхности глаза. Правильное применение этих средств, особенно в низких дозах и без консервантов, могло иметь огромное значение для пациентов.

Хотя недостаточно леченная окулярная аллергия обычно не влекла серьезных последствий для пациента, она приводила к ухудшению качества жизни и снижению удовлетворенности результатами лечения. Стало доступно больше вариантов лечения для купирования острых симптомов окулярной аллергии: многие средства перешли из рецептурных в безрецептурные, а ряд других изучались в клинических испытаниях. Хотя большинство пациентов с аллергическим конъюнктивитом могли найти разумное облегчение с помощью существующих топических средств, часть этой популяции оставалась неудовлетворенной. Поэтому существовала потребность в разработке более безопасных и эффективных противовоспалительных препаратов.