Ретинохроматоз (РП) представляет собой группу наследственных заболеваний сетчатки глаза, обусловленных мутациями почти в сотне различных генов. Эти генетические изменения постепенно ухудшают зрение, приводя к слепоте через годы или десятилетия.
Одна из форм РП — тип 59 (RP59) — связана с мутациями в гене DHDDS, кодирующем фермент, участвующий в процессе гликозилирования белков. Генотип РП59 является рецессивным, следовательно, заболевание развивается лишь тогда, когда обе копии гена DHDDS содержат патогенные мутации.
Генетически-модифицированные модели мышей для изучения механизма развития РП59
Для углубленного понимания патогенеза РП59 и поиска терапевтических подходов Стивен Питлер, доктор философии, и его коллеги из Университета Алабамы в Бирмингеме разработали генетически модифицированных лабораторных мышей, несущих мутации DHDDS, аналогичные человеческим вариантам РP59.
Первичная мышиная модель K42E/K42E
Первая модель, опубликованная в 2020 и 2023 годах, содержала мутацию K42E/K42E, замещающую аминокислоту лизин (K) в положении 42 на глутамат (E) в обеих копиях гена DHDDS. Эта замена соответствует одной из известных человеческих вариаций, ассоциированных с типом 59 РП.
Новые модели T206A/K42E и T206A/T206A
Последнее исследование, представленное в журнале Disease Models & Mechanisms, описывает две новые модели:
— T206A/K42E (гетерозиготная)
— T206A/T206A (гомозиготная)
В новой модели заменяется треонин (T) в положении 206 на аланин (A). Мутация T206A/K42E была зарегистрирована у пациентов с формой РП59, в то время как комбинация T206A/T206A клинически не наблюдалась ранее.
К двенадцатимесячному возрасту все три модели продемонстрировали схожие структурные и функциональные изменения сетчатки, подобные изменениям, выявленным в модели K42E/K42E.
Ключевые результаты и выводы
Стивен Питлер, профессор кафедры оптометрии и науки зрения Университета Алабамы в Бирмингеме, отмечает, что полученные данные расширяют понимание патофизиологии РП59 и её молекулярной основы.
По словам Питлера, открытие роли распространенной человеческой мутации T206A/K42E приближает нас к пониманию этиологических механизмов заболевания.
Исследователи предполагают, что обе аллели K42E и T206A являются патогенными вследствие общего биологического механизма. Предполагается, что развитие патологии РП59 связано с нарушением передачи синаптической активности фоторецепторов к биполярным клеткам и дегенерацией биполярных и амакриновых клеток.
Результаты исследования сетчаточных слоев и электрофизиологические данные
Во всех трех моделях были выявлены следующие изменения:
— истончение внутреннего ядерного слоя;
— снижение плотности биполярных и амакриновых клеток.
Электроретинография показала, что электрическая активность внешнего слоя сетчатки остается стабильной, однако функция внутренних слоев значительно снижена.
Эти наблюдения подтверждают гипотезу о первичном повреждении внутренней части сетчатки после начальной реакции фоторецепторов.
Заключение
Экспериментальные данные демонстрируют, что модели на основе мутаций DHDDS, включая как часто встречающиеся, так и редкие варианты, воспроизводят характерные признаки РП59 у человека. Полученные результаты вносят существенный вклад в изучение патогенеза данного заболевания и помогут разработать эффективные методы лечения наследственного ретинодегенеративного процесса.
