Введение


Увеит встречается нечасто, но на его долю приходится непропорционально большая часть случаев потери зрения. В Северокалифорнийском эпидемиологическом исследовании увеита, охватившем популяцию из 731 898 человек, заболеваемость составила 52,4 на 100 000 человеко-лет, а распространённость — 115,3 на 100 000 человек. Оба показателя были наиболее высоки у пациентов в возрасте 65 лет и старше.


Этот отчёт проливает свет на группу заболеваний, угрожающих зрению, которые станут предметом Недели осведомлённости о воспалительных заболеваниях глаз с 19 по 25 октября.


Ставки на зрение высоки. В третичной серии из 315 последовательных пациентов у 69,95% наблюдалось снижение зрения (6/18 или хуже), а 22% соответствовали критериям юридической слепоты в какой-то момент наблюдения. Кистозный макулярный отёк, катаракта или их сочетание объясняли потерю зрения у 64,5% пациентов. Исходы были хуже у пациентов с панувеитом или двусторонним поражением, у пожилых пациентов и у тех, у кого снижение зрения сохранялось дольше.


Классификация и диагностика


Шаг 1: Классификация по анатомической локализации. Рабочая группа SUN рекомендовала анатомическую структуру, в которой увеит categorизируется по локализации внутриглазного воспаления, а не по возникающим осложнениям. Группа также согласовала следующие общие условности для клинической отчётности: единая шкала для оценки клеток передней камеры, флера и воспаления стекловидного тела; единообразие в документировании структурных осложнений; согласованные значения для таких исходов, как неактивное воспаление, улучшение, ухудшение и снижение потребности в кортикостероидах; и последовательность в отчётности о результатах остроты зрения. Использование этих оценок обеспечивает единообразную базовую линию для оценки ответа на лечение и коммуникации с клиницистами, ведущими пациентов.


Шаг 2: Характеристика увеита по нескольким измерениям. Джабс и Бусиндже описали структурированный диагностический подход к 30 заболеваниям, составляющим увеиты. Каждый случай характеризуется по следующим измерениям: течение, то есть начало и паттерн воспаления во времени; латеральность поражения глаза; анатомическая локализация; морфология; наличие или отсутствие активной инфекции; возраст хозяина и наличие системного заболевания.


Авторы отметили, что использование этих признаков обычно приводит к одному вероятному диагнозу или короткому списку.


Шаг 3: Выборочное назначение лабораторных тестов. По словам авторов, тестирование проводится как для выявления инфекции, поскольку это меняет лечение, так и для выявления системного заболевания, влияющего на общее состояние здоровья пациента. Лабораторные скрининговые тесты назначаются каждому пациенту, поэтому они ограничены состояниями, которые могут вызывать любую форму увеита. Целевые тесты назначаются только тогда, когда конкретные клинические признаки указывают на определённое заболевание.


Когда установленный диагноз не подходит, авторы называют увеит «недифференцированным», а не идиопатическим, и описывают его по течению, латеральности и локализации. Они считают, что такой подход позволяет выявить конкретное заболевание у большинства пациентов, сводя лабораторное тестирование к минимуму.


Ведение


Ведение включает три направления: исключение инфекции в первую очередь, поскольку её наличие меняет лечение; определение того, когда выбирать иммуносупрессивные препараты вместо кортикостероидов для лечения тяжёлого заболевания и побочных эффектов кортикостероидов; и контроль заболевания, требующего высоких системных доз, связанных с осложнениями. В свете рисков рекомендуется подбирать терапию индивидуально для каждого пациента и регулярно мониторировать пациентов.


Инициатива FOCUS 2018 года обновила это руководство, включив биологические препараты. Руководящие принципы охватывали вопросы о том, когда начинать введение биологических или небиологических иммуномодулирующих препаратов, какую базовую информацию собирать перед началом терапии, рекомендации о том, когда менять/прекращать лечение, руководство по выбору терапевтических агентов на основе преимуществ и рисков каждого препарата, а также принятие решений с участием пациентов, координацию между клиницистами и надзор за безопасностью.


Лечение


Ниже приведены эффекты лечения при различных подходах.


Местные кортикостероиды



  • Имплантат дексаметазона 0,7 мг (Ozurdex, AbbVie) (исследование HURON): уменьшал воспаление и улучшал зрение в течение 6 месяцев; пиковые показатели внутриглазного давления ≥25 мм рт. ст. существенно не отличались от плацебо (7,1% против 4,2%).

  • Вставка флуоцинолона ацетонида 0,18 мг (Yutiq, Alimera Sciences, теперь ANI Pharmaceuticals): рецидив через 12 месяцев составил 38% против 98% при плацебо (P < 0,001), с меньшей потребностью в дополнительной системной (19% против 40%) и местной (7% против 62%) терапии. Катаракта встречалась чаще, но использование препаратов, снижающих внутриглазное давление, было сходным.

  • Интравитреальный триамцинолон и имплантат дексаметазона (который не уступал интравитреальному триамцинолону) (исследование POINT) при увеитном макулярном отёке давали на пять букв больше через 8 недель, чем периокулярный триамцинолон, при умеренно более высоком риске повышения внутриглазного давления до 24 мм рт. ст. и выше. В исследовании MERIT имплантат дексаметазона уменьшал стойкий или рецидивирующий отёк больше, чем интравитреальный метотрексат (P < 0,01) или ранибизумаб (P = 0,018), и был единственной группой со значимым увеличением максимально корригированной остроты зрения (4,86 буквы); повышение внутриглазного давления встречалось чаще, но немногие достигали 30 мм рт. ст. и выше. В исследовании PEACHTREE надсосудистый триамцинолон уменьшал толщину центрального субполя на 153 мкм против 18 мкм при плацебо, с повышенным внутриглазным давлением у 11,5% против 15,6%.


Традиционная иммуносупрессия



  • Метотрексат против микофенолата (исследование FAST): среди 216 взрослых микофенолат 3 г в день не превосходил метотрексат 25 мг в неделю в целом, но результаты различались по подтипам (P для взаимодействия = 0,004). Метотрексат чаще оказывался успешным при заднем увеите или панувеите (74,4% против 55,3%; P = 0,02), тогда как микофенолат имел тенденцию к лучшим результатам при промежуточном увеите (63,6% против 33,3%; P = 0,07). Повышение печёночных ферментов было наиболее частым несерьёзным лабораторным нежелательным явлением (13,0% против 7,4%).


Биологические препараты: адалимумаб (Humira, AbbVie)



  • Активное заболевание (исследование VISUAL I): вдвое снизил риск неудачи лечения у 217 взрослых (отношение рисков [ОР], 0,50; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,36-0,70).

  • Неактивное заболевание во время снижения дозы стероидов (исследование VISUAL II): неудача лечения составила 39% против 55% при плацебо (ОР 0,57; 95% ДИ, 0,39-0,84).

  • Педиатрический увеит, связанный с ювенильным идиопатическим артритом (исследование SYCAMORE): добавленный к стабильной дозе метотрексата, он снизил неудачу лечения (ОР 0,25; 95% ДИ, 0,12-0,49).

  • По сравнению с традиционными препаратами (исследование ADVISE): обеспечил большее снижение потребности в кортикостероидах, чем антиметаболиты или ингибиторы кальциневрина, через 6 месяцев (69% против 54%) и более успешную отмену стероидов через 12 месяцев (55% против 40%; P = 0,028).

  • Безопасность: нежелательные и серьёзные нежелательные явления были чаще при применении адалимумаба в исследованиях VISUAL I и SYCAMORE.


Исходы и осложнения


Причины потери зрения


В когорте, наблюдаемой в среднем 36,7 месяца, основными причинами потери зрения были: кистозный макулярный отёк отдельно — 26,8%, катаракта отдельно — 17,7%, и сочетание обоих — 20%. Средняя продолжительность потери зрения составила 21 месяц. Среди 148 пациентов с панувеитом у 84,45% наблюдалось снижение зрения.


Местная против системной терапии: исследование MUST


В исследовании MUST 255 пациентов с промежуточным, задним или панувеитом были рандомизированы на имплантат флуоцинолона ацетонида или на системные кортикостероиды плюс иммуносупрессию. Через 24 месяца острота зрения существенно не различалась между двумя подходами.



  • Активное воспаление сохранялось у меньшего числа пациентов, получавших имплантат, по сравнению с пациентами, получавшими системную терапию: 12% против 29% соответственно (P = 0,001).

  • Глаза в группе имплантата чаще нуждались в операции по удалению катаракты (80%; ОР 3,3), лечении, снижающем внутриглазное давление (61%; ОР 4,2), и лечении глаукомы (17%; ОР 4,2).

  • У пациентов на системной терапии было больше инфекций, требующих назначения рецептурных препаратов (0,60 против 0,36 на человеко-год), но они не причиняли значимого длительного вреда.


Через 7 лет у 215 пациентов, согласившихся на продлённое наблюдение, картина была иной.



  • Средняя острота зрения благоприятствовала системной терапии на 7,2 буквы (95% ДИ, 2,1-12). Минимальное клинически важное различие составило семь букв.

  • Большинство кумулятивных системных нежелательных исходов были ниже 10% в обеих группах.

  • Исключения (имплантат против системной терапии): гиперлипидемия (6,1% против 11,2% соответственно), гипертензия (9,8% против 18,4%), остеопения (41,5% против 43,1%), переломы (11,3% против 18,6%), госпитализация (47,6% против 42,3%) и инфекция, леченная антибиотиками (57,4% против 72,3%).


Исследователи предупредили, что потеря пациентов для наблюдения делает 7-летние результаты менее определёнными.


Сигналы безопасности при биологических препаратах


В исследовании VISUAL I сообщалось о большем числе нежелательных явлений при применении адалимумаба, чем при плацебо: 1052,4 против 971,7 на 100 человеко-лет. Серьёзные нежелательные явления составили 28,8 против 13,6 на 100 человеко-лет.


В исследовании VISUAL II не было зарегистрировано оппортунистических инфекций ни в одной группе (не считая орального кандидоза и туберкулёза), и общие показатели нежелательных явлений были сопоставимы между группами.


В исследовании SYCAMORE у детей, получавших адалимумаб, было больше нежелательных явлений (10,07 против 6,51 на пациенто-год) и больше серьёзных нежелательных явлений (0,29 против 0,19 на пациенто-год).


Ключевые моменты



  • Классифицируйте каждый случай по анатомической локализации и оценивайте клетки, флер и воспаление стекловидного тела с помощью системы SUN.

  • Характеризуйте течение, латеральность, локализацию, морфологию, инфекцию и хозяина. Используйте лабораторный скрининг только для заболеваний, которые могут проявляться как любой тип увеита, и назначайте другие тесты целенаправленно.

  • Рассмотрите иммуносупрессию, когда заболевание тяжёлое, когда возникают побочные эффекты кортикостероидов или когда контроль требует доз кортикостероидов, способных вызвать осложнения.

  • Метотрексат и микофенолат показали сходные результаты в целом, но результаты различались по анатомическому подтипу. Адалимумаб превзошёл плацебо в исследованиях VISUAL I, VISUAL II и SYCAMORE, а также превзошёл традиционную иммуносупрессию по снижению потребности в кортикостероидах в исследовании ADVISE.

  • При увеитном макулярном отёке интравитреальные кортикостероиды превзошли периокулярный триамцинолон (исследование POINT), а имплантат дексаметазона превзошёл интравитреальный метотрексат и ранибизумаб (исследование MERIT).

  • Местные имплантаты контролируют воспаление, но повышают риск катаракты и повышенного внутриглазного давления. В исследовании MUST острота зрения благоприятствовала системной терапии через 7 лет.