Замедление прогрессирования болезни Штаргардта: что означает снижение роста очагов на 36% для пациентов подросткового возраста

Болезнь Штаргардта 1-го типа (STGD1), наиболее распространенная наследственная макулярная дистрофия, на данный момент не имеет одобренных методов лечения, однако ситуация может измениться в ближайшем будущем. В ходе фазы 3 клинического исследования DRAGON (NCT05244304) компании Belite Bio 104 пациента в возрасте от 12 до 20 лет были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения перорального препарата тинларебант или плацебо в течение 24 месяцев. Тинларебант представляет собой антагонист ретинол-связывающего белка 4 (RBP4). В исследовании было показано, что препарат снижает рост очагов с достоверным снижением автофлуоресценции (DDAF) примерно на 36% по сравнению с плацебо (P = 0,0033).

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло заявку на новый препарат для приоритетного рассмотрения и установило целевую дату принятия решения на 12 февраля 2027 года. Острота зрения в обеих группах за 2 года изменилась незначительно. Это соответствует данным естественного течения заболевания, однако оставляет открытым вопрос о том, насколько хорошо анатомическая конечная точка отражает клиническую пользу.

Микель Михаэлидес (Michel Michaelides), доктор медицины, член Королевского колледжа офтальмологов (Глазная больница Мурфилдс и Институт офтальмологии Университетского колледжа Лондона, Великобритания), представил предварительные результаты исследования DRAGON на ежегодном собрании ESCRS 2026. В интервью он объяснил, что означает замедление роста очагов для пациентов подросткового возраста и почему функциональные конечные точки сложно измерить в рамках двухлетнего исследования. Также были затронуты вопросы профиля безопасности тинларебанта, связанного с его механизмом действия, и того, как пероральная системная терапия может сочетаться с генной терапией ABCA4.

Вопросы и ответы с Микелем Михаэлидесом

Исследование DRAGON достигло своей первичной конечной точки — снижение роста очагов на DDAF примерно на 36%. Что это означает на практике для подростка с болезнью Штаргардта?

Размер очага на DDAF представляет собой необратимо потерянную ткань, и эти области соответствуют снижению зрения. Ожидается, что снижение скорости роста очагов на фоне приема тинларебанта позволит кумулятивно сохранять ткань сетчатки в течение многих лет на фоне заболевания. Потребуется более длительное наблюдение за пределами данного исследования, чтобы определить, откладывает ли это в конечном итоге наступление клинически значимых этапов зрительной инвалидности.

Сигнал на визуализации выражен четко, но действительно ли замедление роста очагов сохраняет зрение? Что показывают функциональные данные на данный момент?

Различия в функциональном зрении трудно измерить в ходе двухлетнего исследования. Например, в исследовании естественного течения ProgStar максимальная корригированная острота зрения (BCVA) снижалась всего примерно на 0,55 букв по таблице ETDRS в год в течение двух лет. Также наблюдается значительная вариабельность результатов тест-ретест при болезни Штаргардта. В связи с этим BCVA и микропериметрия были вторичными конечными точками исследования DRAGON.

Тинларебант действует путем сокращения доставки ретинола к сетчатке. Как это переносится — есть ли влияние на ночное зрение или темновую адаптацию?

Тинларебант в целом хорошо переносился в исследовании DRAGON; большинство глазных и неглазных нежелательных явлений, возникающих на фоне лечения (TEAE), были легкими, и большинство из них разрешились, пока пациенты оставались в исследовании; серьезных глазных нежелательных явлений не отмечено.

• Наиболее часто сообщаемыми глазными TEAE были ксантопсия, замедленная темновая адаптация и ухудшение ночного зрения, что согласуется с механизмом действия тинларебанта. Эти явления были в основном легкими, и большинство из них разрешились на фоне продолжения участия в исследовании.


• Зарегистрировано 2 тяжелых и ни одного серьезного глазного TEAE.


• Обоими тяжелыми TEAE были замедленная темновая адаптация и ухудшение ночного зрения.


• В общей сложности у 69 субъектов, получавших тинларебант, 4 TEAE привели к прекращению приема исследуемого препарата (замедленная темновая адаптация [1], ксантопсия [1] и ухудшение ночного зрения [2]).

Генная терапия ABCA4 сталкивается с трудностями из-за большого размера гена. Как системный пероральный препарат соотносится с усилиями в области генной терапии — является ли он конкурентом или дополнением?

Это взаимодополняющие подходы. Хотя дисфункция ABCA4 является причиной болезни Штаргардта и требовалась для включения в исследование DRAGON, данный препарат не нацелен на ген или белок ABCA4 и не модифицирует их. Следовательно, этот подход может быть дополнением к потенциальным методам лечения, нацеленным на ДНК или РНК ABCA4, таким как генная терапия или редактирование генов или РНК. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы показать, как системная лекарственная терапия и генная терапия могут работать совместно.

Регуляторные органы с осторожностью относятся к анатомическим конечным точкам, таким как рост атрофии. Меняет ли поле угол зрения на их принятие?

Существует прецедент использования анатомических конечных точек в клинических исследованиях географической атрофии вторичной по отношению к возрастной макулярной дегенерации. Это была первичная конечная точка эффективности для ингибиторов комплемента, и это снижение роста очагов стало основным доказательством эффективности, подтверждающим регуляторное одобрение.

Антагонизм RBP4 также исследуется при географической атрофии. Может ли этот механизм выйти за рамки болезни Штаргардта?

Ожидается, что разобщение доставки ретинола к сетчатке снизит накопление бисретиноидов и образование липофусцина. В настоящее время проводится исследование PHOENIX (NCT05949593) для изучения того, снижает ли тинларебант рост очагов при географической атрофии.

Генетическое тестирование является ключом к таким исследованиям. Достигает ли диагностика молодых пациентов с болезнью Штаргардта достаточно рано, чтобы действовать?

В США, по оценкам, у 20 000 человек диагностируется болезнь Штаргардта после генетического тестирования. Основываясь на оценках распространенности заболевания и молекулярных данных, вероятно, в США проживает от 50 000 до 60 000 человек с болезнью Штаргардта. Многие люди остаются недиагностированными или получают диагноз на поздних стадиях заболевания. Расширение доступа к генетическому тестированию имеет критическое значение для всех испытаний и лекарств, где генетическая информация является критерием включения.

Самое большое заблуждение о лечении наследственных заболеваний сетчатки сегодня?

Что можно только диагностировать заболевание. Существует множество клинических исследований и потенциальных методов лечения на горизонте для пациентов. Есть надежда, что в самом ближайшем будущем у пациентов появятся варианты выбора.