AAO 2026: Тинларебант при болезни Штаргардта — Жак Дункан, доктор медицины, о результатах исследования DRAGON

Специалисты по сетчатке, ведущие пациентов с болезнью Штаргардта, связанной с мутациями гена ABCA4, до сих пор не располагали одобренной терапией, однако ситуация может измениться в начале следующего года. FDA приняло к рассмотрению заявку на новый препарат тинларебант (tinlarebant) компании Belite Bio для лечения болезни Штаргардта 1-го типа в рамках приоритетного обзора; целевая дата принятия решения по Закону о плате за рассмотрение заявок на рецептурные препараты (PDUFA) — 12 февраля 2027 года.1 Заявка опирается на данные фазы 3 исследования DRAGON (NCT05244304) — 24-месячного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования перорального тинларебанта в дозе 5 мг в сутки у 104 пациентов в возрасте от 12 до 20 лет.2 Тинларебант снизил скорость роста поражений на 35,7% по сравнению с плацебо (P = 0,0033) по данным визуализации сетчатки.3

На ежегодном собрании Американской академии офтальмологии (AAO) 2026 года в Новом Орлеане Жак Дункан, доктор медицины, заведующая кафедрой и заслуженный профессор кафедры офтальмологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF), представила результаты фазы 3 от имени исследователей DRAGON.4 В беседе с Ophthalmology Times она обсудила, как тинларебант воздействует на патологический процесс, результаты исследования по эффективности и безопасности, связанные с механизмом действия зрительные нежелательные явления, которые следует ожидать клиницистам, а также то, как пероральная терапия может сочетаться с будущими генетическими подходами.

Вопросы и ответы

Примечание: стенограмма незначительно отредактирована для ясности и краткости.

Что лежит в основе болезни Штаргардта, связанной с ABCA4, и как тинларебант воздействует на нее?

Жак Дункан, доктор медицины: Болезнь Штаргардта — редкая наследственная дегенерация сетчатки, вызванная изменениями в гене ABCA4. В настоящее время не существует одобренных FDA методов лечения заболеваний сетчатки, связанных с ABCA4. Это заболевание трудно поддается лечению, поскольку ген слишком велик, чтобы поместиться в стандартные вирусные векторы, которые используются для доставки генов при генной терапии.

Следствием мутаций в гене ABCA4 является потеря способности транспортировать ретиноиды из ретинального пигментного эпителия (RPE) в фоторецепторы, что ведет к повышенному образованию вредных соединений, которые со временем приводят к накоплению цитотоксичного соединения A2E. Это вызывает нарушение работы и в конечном итоге гибель клеток RPE и фоторецепторов, а также необратимую потерю зрения.

Тинларебант — соединение, которое антагонизирует, или блокирует, белок RBP4 (ретинол-связывающий белок 4). Это важный путь доставки ретинола в клетки ретинального пигментного эпителия; данный антагонист блокирует этот связывающий белок и препятствует поступлению ретинола в глаз. В результате снижается накопление токсичных соединений, что, как мы надеемся, позволит сохранить зрение и продлить выживание фоторецепторов.

Как было спроектировано исследование фазы 3 DRAGON?

Дункан: Многоцентровое исследование фазы 3 под названием DRAGON проводилось как среди подростков, так и среди взрослых пациентов с болезнью Штаргардта, связанной с мутациями гена ABCA4.

Всего было отобрано 104 человека. Шестьдесят девять были рандомизированы в соотношении 2 к 1 для получения тинларебанта или плацебо и наблюдались в течение 24 месяцев. По завершении этого периода 62 пациента в группе лечения завершили исследование, а 32 — в группе плацебо. На начало исследования группы были относительно хорошо сбалансированы.

Что показало исследование DRAGON по первичной конечной точке и другим показателям?

Дункан: Оценивались показатели атрофии фоторецепторов по данным аутофлуоресценции глазного дна. Они включали как определенно сниженную аутофлуоресценцию — области, где клетки полностью утрачены, так и сомнительно сниженную, где клетки, возможно, потеряны и функционируют неправильно. Исследование достигло первичной конечной точки — снижения площади определенно сниженной аутофлуоресценции на 35,7% к 25-му месяцу.

Пациенты, рандомизированные для получения тинларебанта, продемонстрировали значительно сниженную скорость увеличения площади определенно сниженной аутофлуоресценции по сравнению с группой плацебо.

Аналогичная эффективность наблюдалась и на парном глазу, что объясняется системным характером лечения. Преимущество получил не только глаз, выбранный в качестве исследуемого; другой глаз также выиграл.

Исследователи не увидели существенной разницы в остроте зрения у пациентов, возможно, потому что острота зрения является нечувствительным показателем прогрессирования заболевания в данной популяции. Они отметили значительное снижение уровня RBP4 в крови, что указывает на биологический эффект соединения.

Какие серьезные и глазные нежелательные явления были зарегистрированы в DRAGON?

Дункан: Важно отметить, что с точки зрения безопасности было зарегистрировано 6 серьезных нежелательных явлений, возникших на фоне лечения. Все они были неглазными. У одного пациента в группе тинларебанта была инфекция слюнной железы и у одного — тромбоэмболия легочной артерии; в группе плацебо были зарегистрированы один случай ушной инфекции, задержка мочи, пневмоторакс и паховая грыжа, не связанные с механизмом действия препарата.

Большинство глазных явлений были очень легкими. Те, что чаще встречались в группе исследуемого препарата, включали замедление темновой адаптации, являющееся результатом сниженной доставки соединений витамина А в глаз; ксантопсию, то есть желтое зрение; трудности со зрением в ночное время; и повышенную чувствительность к свету. Кроме того, было зарегистрировано два тяжелых и ни одного серьезного нежелательного явления, возникшего на фоне лечения, которые привели к отмене исследуемого препарата, включая трудности с ночным зрением у двух пациентов, что заставило их прекратить участие в исследовании.

Что показало исследование DRAGON в отношении общей переносимости тинларебанта?

Дункан: В целом нежелательные явления, возникшие на фоне лечения, наблюдались у более чем 80% группы тинларебанта и более чем 75% группы плацебо, то есть они были частыми.

Наиболее частыми в группе тинларебанта были явления, которые, по-видимому, не обязательно связаны с механизмом действия препарата. Назофарингит встречался у 35% в обеих группах. Головная боль чаще возникала в группе тинларебанта. Акне чаще встречалось в группе тинларебанта. Грипп наблюдался у 14,5% группы тинларебанта и 0% группы плацебо. Не знаю, связано ли это с исследуемым соединением или просто совпадение, но это, безусловно, наблюдение. Боль в верхней части живота чаще возникала в группе тинларебанта. Инфекция верхних дыхательных путей чаще встречалась в группе плацебо — 17% против 7% в группе тинларебанта. Кашель был сходным — 7% в группе тинларебанта и 5,7% в группе плацебо. Пирексия реже возникала в группе тинларебанта, но встречалась в обеих группах — 5,8% против 8,6% при плацебо. Диарея чаще возникала в группе плацебо — 8,6% против 4,3% при тинларебанте. Отклонения в анализе мочи составили 8,7% при тинларебанте и 0% при плацебо.

Наблюдался широкий спектр различных эффектов, и, безусловно, все это могло произойти или не произойти независимо от того, принимал ли человек исследуемое соединение. Не было ни одного нежелательного явления, возникшего на фоне лечения, которое привело бы к отмене исследуемого препарата, прекращению исследования или смерти.

Как клиницистам следует соотносить зрительные нежелательные эффекты тинларебанта с его потенциальной пользой?

Дункан: Я бы сказала, что, безусловно, были глазные побочные эффекты и нежелательные явления, которые чаще регистрировались в группе тинларебанта и связаны с механизмом действия, включая замедление темновой адаптации, трудности со зрением в ночное время и хроматопсию. Это побочные эффекты, наблюдавшиеся в других исследованиях методов лечения, которые могут модифицировать зрительный цикл, поэтому они неудивительны. Многие пациенты, участвовавшие в других исследованиях и подвергавшиеся воздействию подобных препаратов, считают, что побочные эффекты реальны, но находятся в пределах того, что было бы приемлемо, если бы это позволило им дольше сохранять зрение.

Я надеюсь, что, хотя это зрительные побочные эффекты, связанные с соединением, и неудивительные, если соединения предотвращают потерю зрения, люди будут готовы принять эти ухудшения ночного зрения и замедление темновой адаптации. Безусловно, это то, что уже беспокоит пациентов, и эффект дополнительных трудностей с ночным зрением не следует преуменьшать. Но я думаю, что если люди смогут дольше сохранять лучшее зрение, это, безусловно, стоит рассмотрения.

Еще одно преимущество этого соединения в том, что, поскольку оно пероральное, оно действует на оба глаза, и его можно отменить. Это не необратимое лечение, как могла бы быть генная терапия или клеточные методы, которые трудно остановить после введения.

Как первая одобренная FDA терапия болезни Штаргардта изменит решения о лечении?

Дункан: Я очень воодушевлена возможностью впервые иметь одобренное FDA пероральное системное соединение для лечения пациентов, включая подростков, с болезнью Штаргардта, связанной с ABCA4.

Я думаю, что сейчас для них действительно нет хороших методов лечения. Они продолжают терять зрение, и если бы существовало пероральное соединение, относительно хорошо переносимое, которое снижало бы скорость потери зрения на 36%, я бы назначала эти препараты пациентам, как только они были бы одобрены.

Как тинларебант может сочетаться с генной терапией болезни Штаргардта?

Дункан: Как и при многих сложных заболеваниях, если можно подойти к лечению с разных сторон, это было бы лучше. Я представляю, что в идеальном мире можно было бы воздействовать на генетическую мутацию, но я думаю, что также хотелось бы попытаться защитить как можно больше клеток в течение заболевания.

Так что, возможно, стоит делать и то, и другое: во-первых, снижать количество витамина А, поступающего в глаз, и, во-вторых, корректировать генетический дефект, если это возможно, чтобы снизить нагрузку на клетки, которые были обработаны. Я думаю, это не обязательно должно быть «или-или». Если бы существовало более одного механизма, на который мы могли бы воздействовать при этом заболевании, я думаю, мы хотели бы использовать все доступное, чтобы попытаться помочь пациентам.

Многие офтальмологи видят болезнь Штаргардта лишь изредка. Каков текущий стандарт помощи пациентам с STGD1 и почему разработка лечения была такой сложной?

Дункан: Стандартная помощь пациентам с дегенерацией сетчатки, связанной с ABCA4, включает направление пациентов на консультацию по слабовидению, рекомендацию избегать дополнительного приема витамина А и носить солнцезащитные очки и головной убор для предотвращения чрезмерного воздействия солнечного света. Клинические испытания сложны у пациентов с редкими наследственными дегенерациями сетчатки, такими как дегенерация, связанная с ABCA4, поскольку немногие пациенты, охарактеризованные генетически и клинически, могут быть включены в исследования, а центры, обладающие экспертизой для выявления и характеристики пациентов, ограничены. Крупное исследование естественного течения 259 пациентов с хотя бы одним вариантом в ABCA4 и болезнью Штаргардта под названием ProgStar наблюдало пациентов в течение 24 месяцев для определения показателей для последующего наблюдения. Хотя острота зрения со временем в ProgStar менялась очень мало, исследование продемонстрировало сильную корреляцию между зрительной функцией и определенно сниженной аутофлуоресценцией.5-7

Тинларебант — пероральный антагонист RBP4. В практических терминах, как снижение RBP4 должно замедлить болезнь Штаргардта, и почему DRAGON включил подростков, а не взрослых?

Дункан: Зрительный цикл требует взаимодействия ретинола с родопсином для обеспечения зрения. Ретинол транспортируется из кровотока в ретинальный пигментный эпителий, или RPE, белковым комплексом RBP4-TTR, где он поглощается рецептором RBP4. Внутри RPE ретинол превращается в 11-цис-ретиналь — зрительный хромофор, который доставляется к фоторецепторам для обеспечения светочувствительности и функции сетчатки в форме родопсина. После обнаружения света белок ABCA4 удаляет побочные продукты ретиноида из фоторецепторов, завершая цикл, но когда ABCA4 работает неправильно, токсичные побочные продукты накапливаются и повреждают клетки RPE и фоторецепторы, приводя к потере зрения. Тинларебант — антагонист RBP4, разработанный для нарушения транспорта ретинола в глаз, чтобы уменьшить накопление токсичных побочных продуктов. DRAGON включил подростков, потому что у большинства взрослых потеря зрения более выражена, чем у подростков, а более раннее лечение повышает вероятность выявления эффекта лечения.8

Основная находка DRAGON — замедление роста атрофических поражений по данным аутофлуоресценции глазного дна по сравнению с плацебо, тогда как острота зрения мало менялась в обеих группах. Почему рост поражений является правильной конечной точкой для этого заболевания, и как клиницистам следует объяснять отсутствие различий в остроте зрения пациентам и их семьям?

Дункан: Определенно сниженная аутофлуоресценция (DDAF) — принятая визуализационная конечная точка, используемая для количественной оценки и отслеживания прогрессирующей потери RPE при STGD1. Исследование ProgStar, изучавшее естественное течение STGD1, подтвердило DDAF в качестве одобряемой первичной конечной точки, продемонстрировав, что эти области атрофии предсказуемо растут со временем. Измерение роста поражений с помощью FAF — established метод, использовавшийся при одобрении других одобренных FDA методов лечения заболеваний сетчатки.5,6,9

Острота зрения является нечувствительным показателем прогрессирования заболевания в большинстве клинических испытаний и меняется со временем нелинейно (ref PMID: 41773771).

Препараты, ограничивающие доставку витамина А в сетчатку, связывают со зрительными побочными эффектами, такими как замедление темновой адаптации и изменения цветового зрения. Что показало исследование DRAGON по безопасности и переносимости за 24 месяца, и какое мониторирование вы бы рекомендовали в случае одобрения тинларебанта?

Дункан: Большинство глазных нежелательных явлений, наблюдавшихся в исследовании DRAGON, были легкими и включали ксантопсию, замедление темновой адаптации и нарушение ночного зрения, что соответствует механизму действия тинларебанта; большинство разрешились, пока пациенты продолжали исследование. Четыре явления привели к отмене исследуемого препарата, и два — к прекращению участия в исследовании, включая замедление темновой адаптации и нарушение ночного зрения.

Дата PDUFA для тинларебанта — 12 февраля 2027 года. В случае одобрения каких пациентов вы бы considered кандидатами, и как это может изменить диагностику, генетическое тестирование и направление при STGD1?

Дункан: Учитывая результаты безопасности и эффективности исследования DRAGON, в случае одобрения тинларебанта я бы считала кандидатами пациентов, имеющих право на лечение согласно рекомендациям, представленным в одобренной FDA инструкции. Одобрение FDA может повысить осведомленность и заинтересованность пациентов и поставщиков медицинских услуг в проведении генетического тестирования и характеристики, если у пациентов есть потеря центрального зрения, чтобы определить, может ли им помочь лечение тинларебантом.

Какие вопросы оставляет открытыми DRAGON, например, долговечность, применение у взрослых или подростков или комбинация с генотерапиями, и какие исследования вы хотели бы увидеть дальше?

Дункан: Более длительное наблюдение, как ожидается, выявит значительные различия в зрительной функции, измеряемой микропериметрией или остротой зрения, по сравнению с наблюдавшимися в 25-месячном исследовании DRAGON. Будущие исследования также должны изучить, показывают ли пациенты с дегенерацией сетчатки, связанной с ABCA4, у которых еще не развилась определенно сниженная аутофлуоресценция, улучшение зрительной функции при лечении тинларебантом, или побочные эффекты ксантопсии, замедления темновой адаптации и нарушения ночного зрения перевешивают пользу у пациентов на более ранних или более поздних стадиях заболевания, чем изучались в DRAGON.

Литература

Belite Bio announces US Food and Drug Administration acceptance and priority review of new drug application for tinlarebant for the treatment of Stargardt disease type 1. News release. Belite Bio. August 11, 2026. Accessed October 9, 2026. https://investors.belitebio.com/node/9321/pdf

Bernstein PS, Michaelides M, Sui RF, et al. Results of the phase 3 DRAGON trial of tinlarebant (LBS-008) for Stargardt disease (STGD1). Presentation slides. Belite Bio. Accessed October 9, 2026. https://investors.belitebio.com/static-files/55440621-72d4-44c5-9719-7f53a28e8591

Duncan J. Phase 3 DRAGON trial of tinlarebant (LBS-008) for Stargardt disease (STGD1). Presented at: American Academy of Ophthalmology 2026 Annual Meeting; October 11, 2026; New Orleans, LA.

Phase 3, randomized, placebo-controlled study of tinlarebant to explore safety and efficacy in adolescent Stargardt disease (DRAGON). ClinicalTrials.gov identifier: NCT05244304. Accessed October 9, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05244304

Strauss RW, et al. Ophthalmology. 2016 Apr;123(4):817-28.

Strauss RW, et al. Am J Ophthalmol. 2023;250:157-170.

Kong X, et al. JAMA Ophthalmol. 2018;136(8):920-928.

Polasek TM, et al. Clin Pharmacol Drug Dev. 2026;15(1):e70009.

Lad EM, et al. Annu Rev Vis Sci. 2024;10(1):455-476.