Исследователи Корнельского университета обнаружили сигнальный механизм, ответственный за развитие глаукомы, вызванной стероидами, используя инновационную трехмерную модель микрочипа глаза, имитирующую гидродинамические процессы внутри человеческого глаза.
Исследование, опубликованное в журнале Nature Cardiovascular Research, представляет собой значительный прорыв в разработке таргетированных методов лечения данного заболевания, которое до сих пор не имело специфического терапевтического подхода.
Микроинженерная модель для моделирования динамики жидкости глаза
Под руководством Ренхао Лу, доктора наук, и старшего автора Исаака Ли, ассистента профессора биомедицинской инженерии Корнелльского университета, была разработана микрофизиологическая система (МПС), воспроизводящая анатомические и биофизические особенности человеческого глаза, особенно дренажную систему водянистой влаги.
Глаукома, связанная со стероидами, является серьезной клинической проблемой. До настоящего момента отсутствовали целенаправленные методы терапии. Мы просто говорим пациентам, что им не повезло, — отметил Исак Ли, Корнелльский университет.
Традиционные модели, основанные на двухмерных культурах клеток или исследованиях на животных, имеют ограничения в воспроизведении многослойной структуры глаза человека и взаимодействий между клетками. Команда Ли разработала трехмерную платформу вне организма, включающую клетки трабекулярной сети и канала Шлемма, ключевые элементы системы дренажа водянистой влаги. Устройство также имитирует структуру канальцевого контура глазных лимфатических сосудов.
Обнаружение механизма блокады, вызванной воздействием стероидов
При воздействии противовоспалительного препарата дексаметазона на модель микрочипа глаза наблюдалось ухудшение оттока водянистой влаги, аналогичное повышению внутриглазного давления, характерному для глаукомы, связанной со стероидами.
Это позволило исследователям выявить критическое нарушение сигнальной передачи: активацию рецептора ALK5 в клетках трабекулярной сети, приводящую к снижению экспрессии фактора роста эндотелия сосудов C (VEGFC). В нормальных условиях VEGFC способствует расслаблению межклеточных соединений в клетках канала Шлемма, позволяя жидкости выходить в кровеносное русло. Однако под воздействием стероидов нарушается путь ALK5/VEGFC, вызывая аномально плотные соединения, повышенное сопротивление оттоку жидкости и, соответственно, повышение внутриглазного давления.
Эти изменения приводят к дисфункции эндотелиальных клеток канала Шлемма. Под действием стероидных препаратов эндотелиальные клетки канала Шлемма утолщаются и уплотняются, повышая сопротивление потоку жидкости и способствуя развитию глаукомы, объяснил Исак Ли.
Подтверждение результатов и терапевтические перспективы
Результаты исследования были подтверждены на мышиной модели, подтвердив ведущую роль пути ALK5/VEGFC в развитии глаукомы, вызванной стероидами. Исходя из полученных данных, авторы предлагают два возможных терапевтических подхода:
- Ингибирование сигнального пути ALK5;
- Дополнение терапией VEGFC во время приема кортикостероидов.
Эти стратегии потенциально способны снизить неблагоприятные эффекты кортикостероидов на отток водянистой влаги и предотвратить повышение внутриглазного давления.
Расширение возможностей изучения различных типов глаукомы
Разработанный микрочип обеспечивает универсальный инструмент для изучения различных механизмов развития глаукомы, позволяющий проводить независимые генетические модификации клеток трабекулярной сети и канала Шлемма, что затруднительно в традиционных моделях на животных.
С помощью данной платформы исследователи планируют исследовать дополнительные генетические мишени, относящиеся к различным типам глаукомы, помимо стероиды-индуцированной формы, с целью лучшего понимания патогенеза и разработки новых подходов к лечению.
