Европейские исследователи начали набор пациентов в исследование фазы 2 GALAXY, в котором оценивается препарат кселафаслатид (ранее известный как ONL1204), ингибитор Fas-сигнального пути, для лечения географической атрофии (ГА) вторичной по отношению к сухой возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Первый европейский участник был недавно рандомизирован на клинической базе в Швейцарии, что ознаменовало начало европейского этапа набора в этом глобальном многоцентровом исследовании.


Исследование, спонсируемое компанией ONL Therapeutics, планирует включить около 324 пациентов на площадках в Европе, США и Канаде. Исследователи оценят безопасность и эффективность интравитреального введения кселафаслатида для замедления прогрессирования поражений при ГА — ключевой клинической конечной точки в разработке терапии для этой поздней стадии ВМД. В случае успеха программа может добавить нейропротективную стратегию к лечебному ландшафту, который лишь недавно получил первые нормативные одобрения, нацеленные на прогрессирование заболевания.


Дизайн исследования фазы 2 GALAXY


GALAXY (NCT06659445) — это рандомизированное, двойное маскированное, контролируемое фиктивной инъекцией исследование фазы 2, оценивающее два уровня доз кселафаслатида, вводимых интравитреально с интервалами в 12 или 24 недели. Первичной конечной точкой исследования является скорость роста очагов ГА по сравнению с фиктивным лечением, измеряемая с помощью автофлуоресценции глазного дна через 48 недель. Последующие оценки запланированы до 72 недель для оценки долговременности лечебных эффектов.


Согласно протоколу исследования, будет включено около 324 участников с ГА, ассоциированной с сухой ВМД. Активная референтная группа будет включена только на площадках в США, в то время как основное исследование остается плацебо-контролируемым. Исследователи стремятся определить, может ли модуляция Fas-сигналинга — пути, вовлеченного в апоптоз клеток сетчатки, — замедлить дегенерацию фоторецепторов и других клеток сетчатки, вовлеченных в прогрессирование ГА.


Исследование фазы 2 опирается на более ранние клинические исследования соединения. В исследовании фазы 1b с участием 28 пациентов с ГА оценивалось повышение дозы и рандомизированные компоненты лечения. Сообщалось, что терапия была в целом безопасной и хорошо переносилась в течение 24-недельного периода наблюдения, при этом исследовательский анализ показал более медленный рост поражений в леченых глазах по сравнению с контрольными. Эти выводы считались гипотезо-генерирующими и легли в основу дизайна текущего рандомизированного исследования.


Клинический контекст: географическая атрофия и неудовлетворенные потребности


Географическая атрофия — это поздняя форма ВМД, характеризующаяся прогрессирующей дегенерацией пигментного эпителия сетчатки, фоторецепторов и хориокапилляров в макуле. Заболевание приводит к необратимой потере центрального зрения, часто нарушая такие виды деятельности, как чтение и вождение.


До недавнего времени не существовало фармакологической терапии для замедления прогрессирования заболевания. В 2023 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило пегцетакоплан, ингибитор комплемента C3, в качестве первого препарата для лечения ГА вторичной по отношению к ВМД. Исследования фазы 3 (OAKS и DERBY) показали, что интравитреальное введение пегцетакоплана снижало скорость увеличения очагов ГА примерно на 17-22% через 24 месяца по сравнению с фиктивным лечением. Позже в том же году авацинкаптад пегол, ингибитор комплемента C5, также получил одобрение, что еще больше расширило возможности лечения, нацеленные на каскад комплемента.


Несмотря на эти достижения, одобренные в настоящее время методы лечения требуют частых интравитреальных инъекций и в основном замедляют рост поражений, а не восстанавливают зрение. В результате изучаются дополнительные подходы, нацеленные на альтернативные механизмы, включая нейропротекцию сетчатки.


Механизм и предпосылки разработки


Кселафаслатид представляет собой низкомолекулярный ингибитор сигнального пути рецептора Fas, который играет роль в апоптозе и воспалительной сигнализации при дегенерации сетчатки. Ингибируя активацию Fas, препарат предназначен для предотвращения или уменьшения гибели клеток сетчатки, потенциально сохраняя фоторецепторы и другие критические структуры сетчатки.


Программа разработки соединения выходит за рамки ГА. Кселафаслатид также оценивался при отслойке сетчатки и глаукоме, а также получил статус орфанного препарата от FDA США для лечения отслойки сетчатки с вовлечением макулы.


При раннем клиническом тестировании оценивались интравитреальные дозы от 50 до 200 мкг, при этом последующий анализ фокусировался на безопасности, скорости роста поражений и результатах остроты зрения. Хотя ранние сигналы указывали на потенциальную модифицирующую заболевание активность, небольшой размер выборки и исследовательский характер анализов ограничивают окончательную интерпретацию эффективности.


Интерпретация и оставшиеся вопросы


Начало набора пациентов в Европе отражает продолжающееся расширение глобальных клинических исследований при ГА, в которых изучаются несколько терапевтических стратегий, включая ингибирование комплемента, генную терапию и нейропротективные агенты.


Однако остается неясным, может ли ингибирование Fas-пути привести к клинически значимому замедлению прогрессирования ГА. Предыдущий опыт с терапией ГА показал, что замедление роста поражений не всегда коррелирует с улучшением показателей зрительных функций.


Таким образом, исследование GALAXY предоставит важные доказательства средней стадии как в отношении биологической активности, так и стратегии дозирования кселафаслатида. Если исследование продемонстрирует значимый эффект на рост поражений с приемлемым профилем безопасности — особенно с расширенными интервалами дозирования — это может оправдать переход к разработке фазы 3.


Пока же исследователи и клиницисты будут внимательно следить за ходом исследования по мере набора участников на его международных площадках.