Пятилетнее наблюдение подтверждает устойчивое улучшение зрения у пациентов с наследственной оптической нейропатией Лебера после генной терапии ленадогеном нолпарвовеком

Многонациональное исследование, проведенное Исследовательской группой по наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON Study Group), продемонстрировало устойчивое улучшение зрительных функций и благоприятный профиль безопасности через пять лет после терапии препаратом lenadogene nolparvovec — генной терапией на основе аденоассоциированного вируса (AAV). Данная терапия предназначена для лечения наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), вызванной мутацией гена MT-ND4.

Особенности LHON

LHON, патогенез которой преимущественно связан с мутацией гена MT-ND4 в митохондриальной ДНК, приводит к острой и тяжелой двусторонней потере зрения, поражая в первую очередь ганглиозные клетки сетчатки, ответственные за передачу зрительных сигналов от сетчатки в головной мозг.

Lenadogene nolparvovec был разработан для лечения LHON и ранее продемонстрировал многообещающие результаты в улучшении зрения в ходе предшествующих клинических исследований.

Дизайн и методология исследования

Результаты, опубликованные в JAMA Ophthalmology под заголовком "Одноглазая генная терапия наследственной оптической нейропатии Лебера", включают долгосрочные данные исследования RESTORE, которое было продолжением двух более ранних клинических испытаний III фазы — RESCUE и REVERSE.

Подход к лечению

Участники испытаний RESCUE и REVERSE получали:

Однократную интравитреальную инъекцию lenadogene nolparvovec в один глаз.

Имитационную инъекцию (шэм-процедуру) в парный глаз.

В испытания включали пациентов с LHON, ассоциированной с мутацией MT-ND4, у которых потеря зрения произошла:

В течение шести месяцев до лечения (испытание RESCUE).

В период от шести до двенадцати месяцев до лечения (испытание REVERSE).

После завершения двухлетних испытаний за пациентами проводилось наблюдение в течение дополнительных трех лет в рамках исследования RESTORE.

Включение пациентов

Первоначальные испытания: 76 пролеченных пациентов.

Исследование RESTORE: 62 включено, 55 завершили пятилетнее наблюдение.

Оценка и измерения

Острота зрения: измерялась с использованием logMAR (логарифм минимального угла разрешения).

Качество жизни (КЖ): оценивалось с помощью опросника Национального института глаза (NEI VFQ-25).

Мониторинг безопасности: фокус на нежелательных явлениях со стороны глаз и системного характера.

Ключевые результаты

Устойчивое улучшение зрения

Исходная максимально корригированная острота зрения (МКОЗ): 1,5 logMAR (20/600 по таблице Снеллена).

МКОЗ через два года: улучшилась до 1,4 logMAR (20/500).

МКОЗ через пять лет: оставалась стабильной на уровне 1,4 logMAR.

Среднее улучшение МКОЗ от надира (наихудшей зафиксированной остроты зрения) составило 0,4 logMAR, что эквивалентно +4 строкам на таблице Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) как в леченых, так и в шэм-глазах.

Клинически значимое восстановление (определяемое как улучшение не менее чем на 0,3 logMAR, что соответствует +3 строкам) наблюдалось у 66,1% участников.

Улучшение качества жизни

Участники сообщили о существенном улучшении качества жизни по семи из десяти субшкал опросника NEI VFQ-25, включая показатели психического здоровья и ролевых трудностей. Общий композитный балл увеличился на семь пунктов.

Гипотеза контралатерального эффекта

Интересно, что значимых различий между лечеными и шэм-глазами обнаружено не было. Исследователи предполагают, что это подтверждает гипотезу о двустороннем терапевтическом эффекте, потенциально обусловленном переносом векторной ДНК в нелеченый глаз.

Профиль безопасности

Легкие нежелательные явления со стороны глаз: зарегистрированы у 38,7% пациентов, включая катаракту, внутриглазное воспаление и повышение внутриглазного давления.

Внутриглазное воспаление:

— Возникло в 16,7% леченых глаз в период между вторым и пятым годами наблюдения.

— Отмечено значительное снижение с 79,0% в течение первых двух лет.

Заключение

Результаты исследования демонстрируют, что генная терапия ленадогеном нолпарвовеком (lenadogene nolparvovec) обеспечивает устойчивое двустороннее улучшение зрения и долгосрочную безопасность для пациентов с LHON, ассоциированной с мутацией MT-ND4.

Полученные данные подчеркивают длительные терапевтические преимущества метода и его потенциал как многообещающего вмешательства при состоянии с ограниченными вариантами лечения.