Синдром Ламберта–Итона (СЛИ) — редкое аутоиммунное заболевание нервно-мышечного соединения, которое следует дифференцировать от миастении гравис (МГ) — другого нарушения нервно-мышечной передачи.


СЛИ или МГ?


Аутоантительная активность отражает вегетативные симптомы, которые отличают СЛИ от МГ. СЛИ проявляется характерной триадой: слабость проксимальных отделов конечностей, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов и вегетативная дисфункция. Поскольку дефект при СЛИ пресинаптический, сила и рефлексы пациента могут кратковременно улучшаться после короткого максимального усилия. Эта феномен постнагрузочного облегчения контрастирует с утомляемостью, типичной для МГ.


СЛИ имеет две формы. При паранеопластическом СЛИ иммунный ответ, как полагают, начинается против потенциалзависимых кальциевых каналов (VGCC), экспрессируемых опухолью, чаще всего мелкоклеточным раком легкого (МКРЛ). При нетуморозном СЛИ рака нет, и заболевание протекает как первичное аутоиммунное состояние.


Чем СЛИ отличается от МГ


Дефекты при двух заболеваниях различаются. В отличие от молекул-мишеней на пресинаптической мембране при СЛИ, при МГ аутоантитела атакуют молекулы на постсинаптической мембране. Это различие обусловливает ряд клинических отличий:



  • Паттерн слабости. МГ обычно начинается с экстраокулярных мышц и распространяется книзу. СЛИ начинается в ногах и восходит вверх, достигая окулобульбарных мышц по мере прогрессирования. В голландском сравнительном исследовании глазная слабость была первым симптомом у 59% пациентов с МГ и ни у одного пациента с СЛИ.

  • Реакция на усилие. Слабость при МГ усиливается при длительной активности. При СЛИ сила и рефлексы могут кратковременно улучшаться после максимального сокращения. Птоз также может уменьшаться, а не усиливаться, после длительного взгляда вверх.

  • Рефлексы и вегетативная функция. Снижение или отсутствие сухожильных рефлексов и вегетативные симптомы, такие как сухость во рту, — отличительные признаки СЛИ.

  • Тестирование. При СЛИ амплитуда суммарного мышечного потенциала действия (CMAP) в покое низкая и часто более чем удваивается после короткой нагрузки; 80–90% пациентов с СЛИ имеют аутоантитела к P/Q-типу VGCC, в отличие от менее 5% пациентов с МГ.

  • Рак и лечение. Более половины случаев СЛИ связаны с МКРЛ, поэтому диагноз должен побуждать к поиску опухоли. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы помогают многим пациентам с МГ, но обычно дают мало улучшения при СЛИ. Амифампридин — терапия первой линии для симптоматического лечения.


Кто подвержен


СЛИ встречается нечасто. Его годовая заболеваемость примерно в 10–14 раз ниже, чем при МГ, а распространенность — примерно в 46 раз ниже. Общенациональное исследование турецкой базы данных подтвердило 159 случаев. Медианный возраст на момент диагностики составил 60 лет (диапазон 16–88), 55% пациентов были женщинами, около 60% имели паранеопластическую форму, причем на МКРЛ приходилось 56% этих опухолей. Японское общенациональное исследование оценило распространенность в 2,7 на миллион и выявило опухоль у 47% пациентов, чаще всего МКРЛ. Мужчины преобладали в паранеопластической группе, женщины — в аутоиммунной.


Возраст и пол различаются по подтипу. При СЛИ, связанном с МКРЛ, медианный возраст начала около 60 лет, и 65–75% пациентов — мужчины. Нетуморозный СЛИ может начаться в любом возрасте, с меньшим пиком около 35 лет и большим — около 60 лет, и большинство этих пациентов — женщины.


Курение, потеря веса и мужской пол повышают вероятность скрытого рака. Неврологические симптомы обычно появляются до обнаружения опухоли. В анализе 227 опубликованных случаев рак был диагностирован от 5 лет до начала СЛИ до 6 лет после него. Офтальмолог, оценивающий новый птоз или диплопию, может поэтому встретить такого пациента до постановки диагноза рака.


Системные особенности и диагностика


Слабость в ногах — наиболее частая первая жалоба, о которой сообщают 60% пациентов в одном крупном обзоре; диплопия была первым симптомом лишь в 4% случаев. Слабость обычно распространяется от проксимальных к дистальным мышцам и от ног вверх к голове — обратный краниокаудальному паттерну при МГ. Она прогрессирует быстрее при наличии МКРЛ.


Вегетативная дисфункция затрагивает 80–96% пациентов. Сухость во рту — наиболее частая жалоба; другие включают эректильную дисфункцию, запор, ортостатические симптомы, изменения потоотделения и сухость глаз.


Диагноз основывается на клинических признаках, подтвержденных серологией и электрофизиологическим тестированием; как упоминалось, 80–90% пациентов имеют антитела к P/Q-типу VGCC при СЛИ. При ритмичной стимуляции нерва CMAP в покое низкий, показывает декремент при медленных частотах стимуляции и возрастает, часто более чем на 100%, после 10 секунд максимального произвольного сокращения или высокочастотной стимуляции. Антитела к SOX1 указывают на связь с МКРЛ.


После подтверждения СЛИ рекомендуется компьютерная томография (КТ) грудной клетки или позитронно-эмиссионная томография с повторным скринингом каждые 3–6 месяцев в течение как минимум 2 лет. Шкала DELTA-P присваивает по 1 баллу за возраст 50 лет и старше, курение, потерю веса 5% и более, бульбарные нарушения, эректильную дисфункцию и индекс Карновского ниже 70. Более высокие баллы указывают на больший риск МКРЛ.


Как СЛИ влияет на глаз


Глазные проявления при СЛИ отличаются от таковых при МГ по срокам и тяжести. В голландском сравнении 38 пациентов с СЛИ и 101 с МГ 59% пациентов с МГ впервые заметили глазные симптомы, тогда как ни один пациент с СЛИ этого не сделал. Авторы заключили, что слабость с глазным началом делает СЛИ крайне маловероятным. Однако глазные находки становятся частыми по мере развития болезни. В крупной когорте около половины пациентов развили глазные симптомы в течение 12 месяцев от начала, особенно при МКРЛ. В клинике Lahey в Берлингтоне (Массачусетс) у 78% из 23 пациентов были окулобульбарные симптомы или признаки, а у 65% — птоз, диплопия или и то и другое; исследователи предостерегли, что такие находки не следует использовать для исключения СЛИ.


Ретроспективный обзор клиники Mayo, посвященный specifically офтальмологическим находкам, сообщил о симптомах: птоз (23%), диплопия (20,5%), снижение зрения (14%) и сухость глаз (7%). Признаки при осмотре включали птоз (26%), аномальную подвижность глаз (8,5%), косоглазие (8%), дисфункцию зрачков (7%) и сухость глаз (2%). В целом глазная слабость при СЛИ tends быть мягче, чем при МГ, и явная офтальмоплегия очень необычна.


Несколько находок при осмотре могут указывать на СЛИ:



  • Мягкий, часто асимметричный птоз. В ранней нейроофтальмологической серии у трех из пяти пациентов был односторонний птоз не более 2–3 мм.

  • Поднятие века после длительного взгляда вверх. При МГ птоз обычно усиливается при длительном взгляде вверх. При СЛИ птоз может временно улучшаться — парадоксальная реакция, описанная в клинических наблюдениях.

  • Усиленный птоз. Ручное поднятие одного века может усилить птоз другого века как при СЛИ, так и при МГ, поэтому этот признак не исключает СЛИ.

  • Саккадическое облегчение. Записи движений глаз показали субклиническое увеличение скорости саккад после повторных саккад — противоположность утомлению, ожидаемому при МГ.


Изолированные глазные проявления редки, но документированы. В одном сообщении у 59-летней женщины с двусторонним птозом и диплопией первоначально диагностировали серонегативную глазную форму МГ. Тест с короткой нагрузкой показал прирост CMAP более чем на 100%, антитела к P/Q-типу VGCC были значительно повышены, а КТ грудной клетки выявила медиастинальное образование, биопсия подтвердила мелкоклеточный рак.


На что следует обращать внимание офтальмологам



  • Птоз или диплопия у пациента, который также сообщает о трудностях при подъеме по лестнице, вставании со стула или проксимальной утомляемости

  • Вегетативные подсказки, такие как сухость во рту, сухость глаз, запор или эректильная дисфункция

  • Птоз, который улучшается, а не ухудшается, после длительного взгляда вверх

  • Подозрение на глазную форму МГ, которая серонегативна или плохо отвечает на пиридостигмин, поскольку ингибиторы ацетилхолинэстеразы обычно дают мало пользы при СЛИ

  • Факторы риска МКРЛ, включая возраст 50 лет и старше, курение и необъяснимую потерю веса


Пациенты с этими признаками требуют срочного направления к неврологу для тестирования антител и электрофизиологического исследования. Перед окулопластической или страбизмологической операцией под общей анестезией анестезиологическая команда должна знать диагноз, поскольку дыхательная недостаточность при СЛИ, хотя и нечастая, часто связана с применением миорелаксантов.


Варианты лечения


Лечение опухоли. При паранеопластическом СЛИ лечение основного рака является приоритетом и часто улучшает нервно-мышечные симптомы.


Амифампридин (3,4-диаминопиридин) (Firdapse, Catalyst Pharmaceuticals). Этот препарат блокирует пресинаптические калиевые каналы, удлиняя деполяризацию нервного окончания, так что VGCC остаются открытыми дольше и высвобождается больше ацетилхолина. В фазовом 3 рандомизированном исследовании с отменой у 38 пациентов амифампридина фосфат был значительно лучше плацебо по шкале количественной оценки миастении гравис и субъективной глобальной оценке. Наиболее частыми нежелательными явлениями были парестезии полости рта и пальцев, тошнота и головная боль.


Исследование основной формулировки показало, что сила препарата сохраняется. Кокрейновский обзор обнаружил доказательства умеренного и высокого качества того, что препарат улучшает мышечную силу и амплитуду CMAP. Типичные суточные дозы составляют от 30 до 80 мг в разделенных дозах; сообщалось о судорогах при суточных дозах свыше 100 мг. В Австралии амифампридин рекомендован как симптоматическая терапия первой линии и одобрен для взрослых и детей от 6 лет. FDA одобрило амифампридин для взрослых и детей от 6 лет.


Пиридостигмин. Ингибирование ацетилхолинэстеразы помогает при СЛИ меньше, чем при МГ. Рандомизированное перекрестное исследование, в котором пиридостигмин добавляли к 3,4-диаминопиридину, не дало дополнительной пользы, а пиридостигмин в монотерапии не отличался от плацебо.


Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) и плазмаферез. При быстро прогрессирующем заболевании ВВИГ в дозе 1 г/кг в сутки в течение 2 дней улучшал силу конечностей в рандомизированном перекрестном исследовании. Эффект достигал пика через 2–4 недели и снижался до 8 недель вместе со снижением уровня антител к VGCC. Плазмаферез может помочь пациентам с тяжелой слабостью.


Долгосрочная иммуносупрессия. Когда симптомы сохраняются, несмотря на симптоматическую терапию, обычно используется преднизолон в сочетании с азатиоприном, главным образом при нетуморозном СЛИ. Среди 47 таких пациентов, наблюдавшихся в одном центре, около 90% нуждались в комбинированной терапии, и 43% достигли устойчивой клинической ремиссии в течение 3 лет. Однако только 14% достигли как клинической, так и фармакологической ремиссии. Поскольку иммуносупрессия теоретически может ослабить иммунный ответ против опухоли, агрессивная иммунотерапия чаще применяется у пациентов без рака.


Прогноз. При паранеопластическом СЛИ исход в значительной степени зависит от рака. Примечательно, что пациенты с МКРЛ и СЛИ живут дольше, чем пациенты с изолированным МКРЛ, — преимущество, сохранявшееся после поправки на известные прогностические факторы в проспективном сравнении.


Заключение


СЛИ редок, и его глазные признаки обычно мягкие и появляются поздно, что делает их легко относимыми к МГ или старению. Тем не менее птоз, диплопия, сухость глаз и изменения зрачков встречаются у значимой доли пациентов, а у некоторых именно глаз становится местом первого проявления болезни. Офтальмолог, который связывает глазную находку с историей проксимальной слабости или вегетативных симптомов и распознает птоз, улучшающийся при длительном взгляде вверх, может инициировать тестирование, ведущее как к нервно-мышечному диагнозу, так и к более раннему выявлению связанного рака легкого.


Прайс Вулридж, основатель и президент совета Ассоциации семей Ламберта–Итона (LEMS Family Association) и сам пациент с СЛИ, отметил: «Учитывая, насколько мала наша популяция пациентов, клинический опыт часто отсутствует из-за редкости пациентов. Это приводит к частым ошибочным диагнозам, поскольку МГ, СЛИ и другие аутоиммунные расстройства имеют пересекающиеся симптомы. Я испытывал симптомы, также присутствующие при МГ. И хотя проксимальная слабость и невозможность ходить были моими первыми симптомами, я также испытывал проблемы со зрением, нечеткость и двоение. Что усложняет эти симптомы, как и другие симптомы СЛИ, так это то, что их тяжесть может приходить и уходить, часто без видимой причины. Повышение понимания этого заболевания врачами даст тем, кто живет с этим расстройством, лучший шанс на правильный диагноз и наиболее эффективный план лечения».


Информация о LEMS Family Foundation доступна на сайте: lemsfamily.org