Как и в случае со многими другими заболеваниями, рак легкого имеет гендерные особенности проявления в отношении гистологического типа, симптоматики и прогноза.


Рак легкого занимает третье место среди онкологических заболеваний в США, уступая только раку молочной железы и предстательной железы. Однако это заболевание проявляется у мужчин и женщин по-разному.


У женщин чаще диагностируется аденокарцинома — разновидность немелкоклеточного рака легкого. Аденокарцинома берет начало в железистых клетках, выстилающих легкие, обычно локализуется в периферических отделах и часто растет медленнее других форм, что может приводить к задержке диагностики. Поздняя диагностика может быть обусловлена неспецифическими симптомами, такими как утомляемость и боль в спине или грудной клетке.


У мужчин чаще развивается плоскоклеточный рак, который обычно локализуется в центральных дыхательных путях. Эта форма теснее связана с курением и характеризуется более ранними и выраженными симптомами, такими как кровохарканье, что облегчает диагностику по сравнению с аденокарциномой. Рак в главных дыхательных путях, помимо кашля, также характеризуется затрудненным дыханием.


Согласно данным исследователей из Медицинской школы Университета Содружества Вирджинии и Университета штата Вирджиния (Ричмонд), женщины, как правило, имеют более высокие показатели выживаемости, особенно некурящие пациентки, и могут лучше реагировать на определенные виды лечения.


Хотя рак легкого не является гендерно-специфичным заболеванием, он демонстрирует гендерные тенденции: мужчины в целом имеют более высокий пожизненный риск развития заболевания и более высокую смертность, чем женщины. Мужчины и женщины также по-разному реагируют на лечение. «Поскольку рак легкого является сложным заболеванием, эти различия, вероятно, представляют собой комбинацию факторов окружающей среды, таких как воздействие внешних факторов, диета и статус курения, с врожденными биологическими различиями, такими как влияние половых гормонов и особенности иммунного ответа», — отмечают Мэй и соавторы.


Другие факторы развития рака легкого


«Интересно, что аденокарцинома является наиболее распространенной формой рака легкого среди некурящих, и женщины, особенно молодые, составляют большую часть этой группы. Исследователи предполагают, что гормональные различия, такие как наличие рецепторов эстрогена в легких, могут играть роль в развитии аденокарциномы у женщин. Более медленное прогрессирование этого типа рака делает регулярные скрининговые обследования и мониторинг критически важными для ранней диагностики и улучшения исходов».


Высокая частота аденокарцином у некурящих женщин указывает на возможное существование других этиологических факторов, помимо курения, включая гендерно-специфичные генетические изменения, пассивное курение, возраст начала никотиновой зависимости (который у женщин наступает позже, чем у мужчин), особенности метаболизма никотина у женщин, профессиональные вредности, диету и хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).


Инициатива по охране здоровья женщин (Women’s Health Initiative) исследовала геномный ландшафт рака легкого у лиц, никогда не куривших. Мурти и соавторы обнаружили значительно более высокую мутационную нагрузку опухоли у курильщиков по сравнению с некурящими, а также отметили тенденции в мутациях известных онкогенов KRAS и EGFR: опухоли курильщиков имели значительно больше мутаций в KRAS, тогда как опухоли некурящих демонстрировали значительно больше мутаций в EGFR.


Мэй и соавторы подчеркнули важность расширения базы знаний о раке легкого. «Лучшее понимание биологических причин этих гендерных различий может привести к улучшению решений по лечению и скринингу в клинической практике с учетом биологического пола пациента», — отметили они.


Текущая тенденция к развитию рака легкого у молодых женщин


Выявлены несколько факторов, способствующих этому:



  • Фильтрованные сигареты. Больше женщин начали курить в годы, когда фильтрованные сигареты были наиболее распространены. Они распределяют табачный дым в периферические отделы легких, увеличивая риск развития аденокарциномы.

  • Генетика. У женщин могут быть иные генетические факторы риска развития рака легкого, чем у мужчин, например, неспособность восстанавливать поврежденную ДНК или наличие аномальных генов, связанных с развитием рака.

  • Менее выраженные симптомы. Аденокарцинома растет медленнее других видов рака легкого и ее труднее обнаружить. Это может приводить к менее заметным симптомам, таким как боль в груди и кашель, которые можно спутать с другими состояниями, такими как астма или бронхит, что снижает вероятность раннего выявления.


Роль эстрогена при раке легкого


Чакраборти и соавторы сослались на исследования, изучавшие влияние заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на выживаемость. Ретроспективный анализ 429 женщин с раком легкого показал, что общая выживаемость была значительно выше у женщин, не получавших ЗГТ, по сравнению с пациентками, получавшими ЗГТ (79 против 39 месяцев; отношение рисков [HR]: 1,97). Польза для выживаемости была более выражена у женщин с историей курения.


Также был процитирован постфактум-анализ исследования Women’s Health Initiative — рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 16 608 женщин в постменопаузе, сравнивавшего комбинированную ЗГТ с плацебо. Члебовски и соавторы сообщили, что в группе комбинированной гормональной терапии от рака легкого умерло больше женщин, чем в группе плацебо (HR: 1,71; 95% доверительный интервал [CI]: 1,16–2,52; P = 0,01). Эти эффекты были более выражены у женщин, у которых развился немелкоклеточный рак легкого (HR: 1,87; 95% CI: 1,22–2,88; P = 0,004). Однако два других ретроспективных анализа не выявили различий в исходах рака легкого у женщин в зависимости от приема ЗГТ.


Влияние скрининга


В исследовательском письме Банди и соавторов из Американского онкологического общества, опубликованном в JAMA, подчеркивается важность программ скрининга для предотвращения смертей от рака легкого: «Лишь примерно каждый пятый подходящий кандидат в США прошел скрининг на рак легкого в 2024 году. Увеличение текущего охвата до 100% могло бы увеличить количество предотвращенных смертей и сэкономленных лет жизни в три раза».


Усилия по увеличению охвата включают повышение осведомленности о рекомендациях по скринингу рака легкого и улучшение доступа к центрам скрининга, а также таргетирование подгрупп, в которых скрининг максимизирует сохраненные годы жизни.


Глаз и рак легкого


Соэросо и соавторы объяснили, что большинство глазных метастазов протекают бессимптомно. Нечеткость зрения или изменения остроты зрения могут проявиться на ранних стадиях, и офтальмологические проявления системной злокачественной опухоли могут предшествовать диагнозу рака. Около 30% пациентов с метастазами в орбиту не имели в анамнезе первичного рака на момент выявления глазных метастазов.


Как немелкоклеточный, так и мелкоклеточный рак легкого ответственны за метастазы в глаз. «Обычно боль не является признаком метастатического поражения глаза, за исключением случаев обширной внутриглазной опухоли. Характерная метастатическая карцинома в хориоидею из легкого выглядит как золотисто-желтое или желтовато-белое округлое или овальное образование. Метастатическая карцинома в диск зрительного нерва может проявляться как отечный диск без четкой массы или как дискогезивная клеточная инфильтрация поверхностных отделов диска зрительного нерва. Метастатическая карцинома в радужную оболочку выглядит как солидное и амеланотическое образование. Метастатическая карцинома в цилиарное тело проявляется как диффузная или многоузловая масса, часто сопровождающаяся обширной отслойкой сетчатки и сильной глазной болью, возникающей спорадически. Точный механизм боли при таком виде глазной метастатической карциномы неясен. Другие метастатические карциномы в глаз включают инфильтративные поражения нейросетчатки и диспергированные клетки в стекловидном теле».


К другим глазным изменениям относятся: появление пятен, вспышек света, общая потеря зрения, болезненное покраснение глаза, не поддающееся стандартному лечению, новое образование на веке или новая масса на радужке, частичная или полная отслойка сетчатки, изменения положения или движения глаза, диплопия или трудности с движением глаза.


Диплопия может быть симптомом опухолей, поражающих глазные мышцы или нервы; изменения внешнего вида глаза, такие как запавший или выпяченный глаз, могут быть признаком опухоли в орбите. Синдром Горнера может возникнуть в результате прорастания опухоли в нервы в верхней части легкого и приводить к птозу и миозу с одной стороны.


Офтальмологи обычно играют важную роль в диагностике и проведении дифференциальной диагностики случаев рака легкого с метастазами в орбиту. Наиболее частыми симптомами и признаками являются аномальное положение глаза (65,22%), проптоз (63,04%), повышение внутриорбитального давления (54,35%), диплопия (54,35%) и ограничение подвижности глаза (52,17%). Эти пять симптомов являются наиболее распространенными клиническими проявлениями.


Важно отметить, что офтальмологи находятся на передовой в диагностике метастатических опухолей глаза, которые могут быть первыми индикаторами рака легкого.


В то время как онкологи лечат первичный рак, офтальмолог играет решающую роль в диагностике и лечении глазных симптомов, а также в обеспечении паллиативной помощи для улучшения качества жизни пациента.


Наконец, офтальмологи могут контролировать побочные эффекты лечения рака, такие как те, которые вызваны ингибиторами иммунных контрольных точек, способными вызывать различные проблемы со зрением.


Иллюстративные клинические случаи


Случай 1. 32-летняя здоровая женщина обратилась с внезапно наступившей слепотой на правый глаз; она также сообщала о периодических вспышках света в левом глазу в течение примерно 20 дней. В анамнезе курения не было.


Обследование показало отсутствие боли и покраснения глаз, глазные структуры выглядели нормально. При более тщательном обследовании была выявлена крупная беловато-желтая масса, растущая в заднем сегменте. Также произошло скопление жидкости под сетчаткой, вызвавшее ее отслойку. Аналогичное, но меньшее по размеру образование наблюдалось в левом глазу.


Единственным положительным тестом оказалась рентгенография органов грудной клетки, а сканирование всего тела показало массу злокачественной ткани в нижней доле правого легкого. Эта опухоль дала метастазы в несколько органов, включая хориоидею.


Лечащие врачи предположили, что этот случай может быть первым примером того, когда некурящая женщина такого возраста демонстрирует нарушение зрения как первый симптом рака легкого. Врачи заподозрили наличие особого подтипа рака легкого, способного распространяться без вызывающих тревогу симптомов метастазирования.


Случай 2. 59-летняя женщина обратилась с 3-недельной историей нечеткости зрения на левый глаз без других системных жалоб в анамнезе. Наилучшая скорректированная острота зрения составила 6/36 на правом глазу и 2/60 на левом. Обследование переднего сегмента было нормальным с обеих сторон. Офтальмоскопия выявила умеренно возвышающееся субретинальное образование височно в средней периферии сетчатки правого глаза и аналогичное образование в нижних отделах левого глаза, связанное с экссудативной отслойкой сетчатки с вовлечением макулы.


Данные офтальмоскопии подтвердили клиническое подозрение на двусторонние метастазы в хориоидею. Пациентка была обследована врачами и онкологической командой для определения локализации первичной злокачественной опухоли. Через два месяца после первичного обращения у нее развился кашель с кровохарканьем и потеря веса. Она прошла лучевую терапию с последующей химиотерапией с паллиативной целью. Пациентка прожила 7 месяцев после первичного обращения.


Случай 3. Соэросо и соавторы описали случай 39-летней женщины, обратившейся с выпячиванием слепого левого глаза, сопровождавшимся болью и покраснением в течение 3 месяцев, помутнением роговицы, хемозом конъюнктивы глазного яблока; зрачок, радужка и хрусталик не визуализировались. У пациентки был хронический кашель, но не было в анамнезе травм, системных заболеваний, семейной истории рака или предыдущих глазных нарушений. Она никогда не курила, но подвергалась воздействию табачного дыма от курения мужа.


Физикальное обследование выявило отставание левой половины грудной клетки при дыхании, ослабление дыхательных звуков в средне-нижних отделах левого легкого, увеличение лимфатических узлов слева в надключичной области и образование в левой стенке грудной клетки по среднеключичной линии в области II–III ребер.


Компьютерная томография (КТ) орбиты показала опухоль мягких тканей во фронтально-назально-верхнемедиальном отделе левой орбиты с подозрением на инфильтрацию медиальной прямой мышцы, левого глазного яблока, бумажной пластинки и стенки левой лобной пазухи, что вызывало проптоз, а также опухоль мягких тканей в левой височной области с подозрением на инфильтрацию в крыло клиновидной кости слева, что также могло быть метастазом.


Рентгенография грудной клетки выявила массу в левой прикорневой зоне и гомогенное уплотнение в нижней доле левого легкого.


КТ грудной клетки показала изоденсную массу с относительно четкими контурами, дольчатую, с солидными и полусолидными компонентами (±7 × 4 × 5 см) в 4-м, 5-м и 8-м сегментах левого легкого. Половина края массы была прикреплена к левой плевральной стенке, где плевральный тяж прилегал к перикарду; другая половина была прикреплена к крупному кровеносному сосуду. Множественные узелки (диаметром ±1,1 см) были обнаружены в 4-м, 5-м и 8-м сегментах правого легкого. Наблюдался минимальный плевральный выпот в левом легком. Также отмечалась картина «матового стекла» в обоих легких, особенно в правом. Бронхоскопия выявила инфильтративные массы, покрывающие LB 8 (переднебазальный сегмент), и результат биопсии показал аденокарциному. После проведения тонкоигольной аспирационной биопсии надключичных лимфатических узлов и стенки грудной клетки был получен аналогичный результат, а именно метастатическая аденокарцинома. КТ-изображения не показали метастазов в мозг и кости.


Пациентке была предложена химиотерапия. Однако после одного курса химиотерапии состояние пациентки ухудшилось, и она в конечном итоге скончалась, сообщили авторы.


Случай 4. Авторы сообщили о редком случае метастазирования в зрительный нерв при аденокарциноме легкого у 59-летней женщины, некурящей, которая обратилась с прогрессирующим нечетким зрением на правый глаз в течение 1 месяца (острота зрения 6/18). Она описывала головные боли в течение предыдущих 2 недель, слабость в левой верхней конечности в течение 1 дня, а также потерю аппетита и веса за последние несколько месяцев. Кашля, лихорадки или одышки не отмечалось. Двусторонняя острота зрения составила 6/18. Оба передних сегмента были без особенностей. Офтальмоскопия показала нормальные зрительные нервы с обеих сторон.


Неврологическое обследование выявило легкое моторно-сенсорное нарушение в левых верхних и нижних конечностях, а также нарушение функций черепных нервов V и VII. КТ головного мозга показала очаги мягких тканей в латеральном отделе зрительного нерва и множественные свежие очаги церебрального инфаркта. МРТ головного мозга и орбиты выявила метастатическое интракональное образование в правом внутриорбитальном сегменте зрительного нерва. Бронхоскопия легких диагностировала карциному левого легкого с отдаленными метастазами. Общее состояние пациентки ухудшилось менее чем за 2 недели, и она скончалась через 3 месяца после первичного обращения.


Случай 5. Исследователи описали случай 61-летней женщины, обратившейся с 2-недельной историей постепенного ухудшения зрения, утренних головных болей и тошноты. Она жаловалась на тяжелую безболезненную потерю зрения на правый глаз с нечеткостью зрения.


Клиническое обследование выявило ослабление дыхательных звуков в средне-нижних отделах левого легкого и неустойчивость при ходьбе. Офтальмологическое обследование правого глаза показало снижение остроты зрения. Офтальмоскопия выявила экссудативную отслойку сетчатки в правом глазу.


МРТ выявила образование в правой орбите размером 16,5 × 10,7 мм суперолатеральной топографии, инвазирующее все слои глазного яблока, и второе медиальное образование в правой орбите размером 8 × 3,7 мм. Были инвазированы задняя склера и периорбитальный жир, с частичной отслойкой сетчатки справа.


Эти глазные поражения ассоциировались с двумя некротически-геморрагическими поражениями в левой задней теменной и левой затылочной долях. Были проведены скрининговые обследования, поскольку эти поражения подозревались как метастазы. КТ грудной клетки выявила крупную массу в верхней доле левого легкого и небольшой узелок в нижней доле левого легкого, что указывало на метастазирование.


Результаты биопсии при бронхоскопии выявили низкодифференцированную немелкоклеточную карциному легкого. Патологические результаты после иссечения обоих церебральных поражений были совместимы с первичным легочным происхождением.


Пациентке была назначена системная кортикотерапия для уменьшения воспалительного компонента экссудативной отслойки сетчатки. После двух курсов рак прогрессировал, и пациентке была предложена паллиативная помощь.