Генная терапия 4D-150 компании 4D Molecular Therapeutics (4DMT) перешла в третью фазу клинического исследования 4SIGHT при диабетическом макулярном отеке (ДМО). Двухлетние данные исследования SPECTRA демонстрируют улучшение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) в среднем на 10,8 знака у 9 пациентов.


В исследование 4SIGHT, глобальное клиническое исследование III фазы, сравнивающее однократную интравитреальную инъекцию исследуемой генной терапии 4D-150 с афлиберцептом в дозе 2 мг каждые 8 недель у пациентов с ДМО, ранее не получавших лечение, уже включены первые пациенты, о чем сообщила компания 4DMT.


Компания также представила результаты второго года исследования SPECTRA II фазы. В этом исследовании 9 пациентов, получивших дозу, запланированную для III фазы, продемонстрировали среднее улучшение МКОЗ на 10,8 знака и получили в среднем 5,2 дополнительных инъекции афлиберцепта.


Исследование направлено на оценку того, может ли однократная анти-VEGF-терапия с доставкой посредством вирусного вектора поддерживать зрительные функции, сопоставимые со стандартным режимом применения афлиберцепта, при этом снижая инъекционную нагрузку, связанную с недостаточным лечением ДМО в реальной клинической практике. ДМО является вторым показанием для 4D-150, достигшим III фазы. Первым показанием стала влажная форма возрастной макулярной дегенерации (ВМД), где набор пациентов в оба исследования 4FRONT уже завершен.


Дизайн исследования 4SIGHT и регуляторный путь


4SIGHT — это многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, контролируемое активным препаратом исследование с планируемым набором 514 пациентов. Все участники получают 5 нагрузочных доз афлиберцепта 2 мг. Для рандомизации пациенты должны продемонстрировать ответ на терапию афлиберцептом после первых 3 нагрузочных доз. Ответ определяется как уменьшение центральной толщины сетчатки (ЦТС) не менее чем на 10% до 400 мкм или менее, либо ЦТС ниже 315 мкм. В исследованиях 4FRONT при влажной ВМД используется аналогичный подход к обогащению выборки.


Первичная конечная точка — нехудшесть по среднему изменению МКОЗ от исходного уровня на 52-й неделе. Имеются две ключевые вторичные конечные точки, также оцениваемые на 52-й неделе:



  • количество инъекций афлиберцепта, полученных в группе 4D-150, по сравнению с группой сравнения;

  • доля пациентов с улучшением не менее чем на 2 ступени по шкале тяжести диабетической ретинопатии (ETDRS-DRSS).


Пациенты в обеих группах имеют право на получение дополнительных инъекций афлиберцепта. В анонсе не уточнялся предел нехудшести или период наблюдения после 52-й недели.


Препарат 4D-150 имеет статус терапии регенеративной медицины (RMAT) Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения ДМО. По данным компании, как FDA, так и Европейское агентство лекарственных средств (EMA) согласились с тем, что одного исследования III фазы при ДМО может быть достаточно для подачи заявок на регистрацию. Это исследование будет объединено с существующими данными SPECTRA и PRISM, а также с двумя исследованиями III фазы 4FRONT при влажной ВМД.


Результаты исследования SPECTRA через 2 года


SPECTRA (NCT05930561) — это исследование II фазы с подбором дозы у взрослых с ДМО. Его первая часть была открытой и включила 22 пациента с высокой активностью заболевания по показателям ЦТС. Каждый получил однократную инъекцию 4D-150 в одной из 3 доз:



  • 3 × 10¹⁰ векторных геномов (vg)/глаз (n = 9);

  • 1 × 10¹⁰ vg/глаз (n = 12);

  • 5 × 10⁹ vg/глаз (n = 1).


По состоянию на дату отсечения данных 12 марта 2026 года, внутриглазного воспаления не наблюдалось ни в одном из 22 случаев ни в один из моментов времени. Не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения, а также случаев гипотонии, эндофтальмита, васкулита, экссудативной отслойки сосудистой оболочки или окклюзии артерии сетчатки. Ни у одного пациента не произошло прогрессирования в пролиферативную диабетическую ретинопатию или развития кровоизлияния в стекловидное тело.


В группе, получавшей дозу 3 × 10¹⁰ vg/глаз, средняя МКОЗ улучшилась на 10,8 знака, а средняя ЦТС по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) снизилась на 176 мкм. После 3 нагрузочных доз афлиберцепта пациенты получили в среднем 5,2 дополнительных инъекции. Компания прогнозировала 13,0 инъекций при применении афлиберцепта 2 мг каждые 8 недель за тот же период и описывает эту разницу как снижение лечебной нагрузки на 61%. Двум из 9 пациентов (22%) дополнительные инъекции не потребовались.


Компания также представила ретроспективную оценку снижения нагрузки на 75% с использованием критериев повторного лечения из исследования 4SIGHT, которые, по ее словам, менее строгие, чем те, что применялись в SPECTRA. Отмечается, что фактические результаты 4SIGHT могут отличаться.


Клинический контекст


Анализ данных Национального обследования здоровья и питания (NHANES) показал, что около 746 000 взрослых в США в возрасте 40 лет и старше страдают ДМО. Компания приводит цифру примерно в 1 миллион человек.


Интравитреальная анти-VEGF-терапия является лечением первой линии при ДМО с вовлечением центра макулы и снижением зрения. В исследованиях VISTA и VIVID афлиберцепт 2 мг каждые 8 недель после 5 ежемесячных нагрузочных доз обеспечивал среднее улучшение МКОЗ на 10,7 знака на 52-й неделе в каждом из исследований. В исследовании DRCR Retina Network Protocol T афлиберцепт, бевацизумаб и ранибизумаб улучшали зрение в течение 2 лет. Результаты в реальной клинической практике отставали от результатов клинических испытаний. Крупный анализ в США показал, что острота зрения через 1 год была примерно на 1 строку хуже, чем в рандомизированных исследованиях, что связано с меньшим количеством инъекций.


О препарате 4D-150


4D-150 использует R100, капсид аденоассоциированного вируса, разработанный методом направленной эволюции на нечеловекообразных приматах для преодоления витреоретинальных барьеров после интравитреальной инъекции. Вектор несет два трансгена:



  1. кодони-оптимизированную последовательность, кодирующую афлиберцепт, который ингибирует VEGF-A, VEGF-B и плацентарный фактор роста;

  2. микроРНК, подавляющую экспрессию VEGF-C.


При влажной ВМД в исследовании I/II фазы PRISM сообщалось о периоде наблюдения до 3,5 лет. При дозе 3 × 10¹⁰ vg/глаз у 2 из 71 пациента (2,8%) развилось преходящее легкое (1+) внутриглазное воспаление в течение первых 28 недель, новых случаев после этого не наблюдалось. В исследованиях III фазы 4FRONT-1 (NCT06864988) и 4FRONT-2 (NCT07064759) сравнивается доза 3 × 10¹⁰ vg/глаз 4D-150 с афлиберцептом 2 мг.


Интерпретация данных


Результаты исследования SPECTRA обнадеживают с точки зрения безопасности, особенно в связи с отсутствием внутриглазного воспаления при ДМО, однако данные об эффективности получены у 9 пациентов без одновременной контрольной группы. Улучшение МКОЗ на 10,8 знака численно сопоставимо с показателями афлиберцепта из исследований VISTA и VIVID. Тем не менее, межисследовательские сравнения ограничены различиями в популяциях, режимах нагрузочной терапии и размере выборки.


Долговечность эффекта является центральным вопросом для исследования 4SIGHT. В анализе на 60-й неделе пациенты в группе дозы III фазы получили в среднем 1,6 дополнительных инъекции, а у 4 из 9 пациентов они не потребовались вовсе. Компания сообщила о снижении на 78% по сравнению с прогнозируемым режимом дозирования. К 2 годам кумулятивное среднее значение достигло 5,2 инъекции, только 2 из 9 пациентов остались без инъекций, а заявленное снижение сузилось до 61%. В пресс-релизе не приводится разбивка инъекций по временным интервалам, поэтому невозможно определить, стабилизировалась ли потребность в повторном лечении или продолжала расти в течение второго года.


Аршад М. Ханани (Arshad M. Khanani), доктор медицины, магистр искусств, член Американского общества специалистов по сетчатке (FASRS) из Sierra Eye Associates, включил первого пациента в исследование 4SIGHT и возглавляет консультативный совет по сетчатке компании 4DMT. В пресс-релизе он отметил, что многим пациентам с ДМО трудно соблюдать режим частых анти-VEGF-инъекций, что может способствовать неоптимальным результатам.


Ограничения и следующие шаги


Данные исследования SPECTRA имеют несколько ограничений:



  • очень малая группа пациентов, получавших дозу III фазы;

  • открытое лечение;

  • сравнение с прогнозируемым количеством инъекций, а не с активным контролем;

  • критерии повторного лечения, отличающиеся от таковых в исследовании III фазы.


Исследование 4SIGHT предоставит первые рандомизированные контролируемые данные при ДМО. Поскольку рандомизация требует подтвержденного ответа на афлиберцепт, результаты могут не распространяться на пациентов с плохим ответом на анти-VEGF-терапию. Остается несколько открытых вопросов:



  • как долго сохраняется экспрессия трансгена;

  • долгосрочная безопасность, учитывая, что терапию невозможно отменить после ее введения;

  • влияние на тяжесть ретинопатии, для оценки которого предназначена вторичная конечная точка ETDRS-DRSS.