Брепокитиниб достиг всех конечных точек фазы 3 исследования при неинфекционном увеите

Компании Roivant Sciences и Priovant Therapeutics объявили о положительных промежуточных результатах программы CLARITY фазы 3, оценивающей эффективность брепокитиниба (LISRAYA; Priovant Therapeutics) при неинфекционном увеите (НИУ), согласно совместному заявлению компаний. Брепокитиниб представляет собой ингибитор тирозинкиназы 2 и Янус-киназы 1 первого класса. В настоящее время он одобрен для лечения взрослых с дерматомиозитом; показание для НИУ еще не получило регуляторного одобрения.

Препарат достиг первичной конечной точки в обоих исследованиях CLARITY-1 и CLARITY-2 и продемонстрировал статистически значимые, клинически важные результаты по всем заранее определенным ключевым вторичным конечным точкам. Вторичные конечные точки включали устойчивую ремиссию без применения стероидов, улучшение хориоретинальной сосудистой экссудации, оцениваемое с помощью широкопольной флуоресцентной ангиографии (ФА), разрешение макулярного отека и улучшение зрительного функционирования по оценке пациентов, измеренное с помощью общего балла опросника National Eye Institute Visual Function Questionnaire-25 (NEI VFQ-25).

Дизайн исследования

Программа CLARITY включила 371 пациента в рамках двух идентичных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема брепокитиниба в дозе 45 мг один раз в день или плацебо в течение 48 недель. Все участники получали 8-недельный режим пероральных кортикостероидов в дозе 60 мг в день в течение 2 недель, за которым следовало обязательное 6-недельное снижение дозы до нуля. Первичной конечной точкой было время до неудачи лечения, оцениваемое с 6-й по 48-ю неделю.

Результаты по первичной конечной точке

В исследовании CLARITY-1 (N = 166) коэффициент риска неудачи лечения по сравнению с плацебо составил 0,27 (95% ДИ, 0,17–0,43; P < 0,0001). Кумулятивная частота неудач лечения на 48-й неделе составила 35,4% в группе брепокитиниба против 78,7% в группе плацебо (Δ 43,3%; P < 0,0001). В исследовании CLARITY-2 (N = 204) коэффициент риска неудачи лечения по сравнению с плацебо составил 0,22 (95% ДИ, 0,14–0,34; P < 0,0001). Кумулятивная частота неудач лечения на 48-й неделе составила 32,4% при приеме брепокитиниба против 77,8% при приеме плацебо (Δ 45,4%; P < 0,0001).

Компании сообщили, что медиана времени до неудачи лечения для пациентов, получавших брепокитиниб, превысила 48 недель в обоих исследованиях, по сравнению с примерно 12 неделями для плацебо в каждом исследовании, включая 40 недель лечения без применения стероидов.

Результаты по ключевым вторичным конечным точкам

Ремиссия без применения стероидов в обоих глазах на 48-й неделе была достигнута у 58,8% пациентов, получавших брепокитиниб, против 19,8% в группе плацебо в исследовании CLARITY-1 (Δ 38,1%; P < 0,0001) и у 64,4% против 19,4% в исследовании CLARITY-2 (Δ 45,2%; P < 0,0001). В объединенной выборке обоих исследований 62% пациентов на брепокитинибе достигли ремиссии без стероидов на 48-й неделе по сравнению с 20% на плацебо (P < 0,0001).

Среди глаз с исходным баллом ФА более 5, ответ на ФА, определяемый как снижение на 30% и более от исходного уровня, был достигнут на 48-й неделе у 39,4% пациентов на брепокитинибе против 8,6% в группе плацебо в исследовании CLARITY-1 (Δ 31,3%; P < 0,0001) и у 54,9% против 7,2% в исследовании CLARITY-2 (Δ 49,8%; P < 0,0001).

Среди глаз с макулярным отеком на исходном уровне разрешение на 48-й неделе было достигнуто у 40,4% пациентов на брепокитинибе против 2,1% на плацебо в исследовании CLARITY-1 (Δ 33,3%; P = 0,0041) и у 42,6% против 7,0% в исследовании CLARITY-2 (Δ 40,1%; P = 0,0002). В объединенной выборке обоих исследований 42% пациентов на брепокитинибе с макулярным отеком на исходном уровне достигли разрешения на 48-й неделе по сравнению с 4,8% на плацебо (P < 0,0001).

Среди пациентов с исходным баллом NEI VFQ-25 95 или ниже, клинически значимое улучшение, определяемое как увеличение на 5 и более баллов от исходного уровня, было достигнуто на 48-й неделе у 36,4% пациентов на брепокитинибе против 13,7% на плацебо в исследовании CLARITY-1 (Δ 21,9%; P = 0,0013) и у 40,4% против 14,1% в исследовании CLARITY-2 (Δ 24,5%; P = 0,0003).

В сообщении отмечалось, что брепокитиниб продемонстрировал последовательные преимущества в предотвращении неудач лечения в ключевых подгруппах, включая промежуточный, задний и панувеит; пациентов с опытом применения ингибиторов фактора некроза опухоли (TNFi) и без него; и при множественных этиологиях, включая идиопатическое заболевание, хориоретинопатию по типу «птичий выстрел» и саркоидоз.

Безопасность

Брепокитиниб в целом хорошо переносился в течение периода лечения. Большинство нежелательных явлений имели легкую или среднюю степень тяжести, и 3% участников прекратили лечение из-за нежелательного явления. Наблюдаемый профиль безопасности соответствовал известному профилю брепокитиниба, новых сигналов безопасности выявлено не было.

Priovant объявила о намерении подать дополнительную заявку на новое лекарственное средство (sNDA) для брепокитиниба для лечения НИУ в первой половине 2027 календарного года.

Характеристика заболевания и терапевтическое воздействие

НИУ является изнурительным воспалительным заболеванием глаз и одной из ведущих причин слепоты среди населения трудоспособного возраста. Недолеченный НИУ может привести к необратимой потере зрения и часто сопровождается глазной болью, мушками перед глазами и зрительными нарушениями в различных сферах, включая остроту зрения, периферическое зрение, распознавание цветов, способность фокусироваться на движущихся объектах и ночное зрение, что может мешать повседневной деятельности, включая чтение, вождение и самостоятельный уход. По оценкам компаний, НИУ поражает от 70 000 до 190 000 взрослых в США.

Комментируя результаты в пресс-релизе, Куан Донг Нгуен (Quan Dong Nguyen), доктор медицины, магистр наук, FAAO, FARVO, FASRS, профессор офтальмологии, профессор медицины (иммунология/ревматология) и профессор педиатрии (ревматология) в Институте глаз им. Байерса (Byers Eye Institute) и Медицинской школе Стэнфордского университета; президент Международного общества глазных воспалений и исполнительный вице-президент Общества глазной иммунологии им. Фостера, заявил: «Даже при гораздо более быстром снижении дозы перорального преднизолона пациенты, получавшие брепокитиниб в исследованиях CLARITY, продемонстрировали высоко дифференцированные преимущества по первичной и всем ключевым вторичным конечным точкам, включая ремиссию, разрешение макулярного отека и улучшение хориоретинального воспаления. Это тот результат, который может изменить ожидания для всей области».