Новое клиническое исследование, опубликованное в British Journal of Ophthalmology, показало, что субретинальная генная терапия пациентов с ассоциированной с PDE6A формой пигментного ретинита с использованием аденоассоциированного вирусного вектора, кодирующего PDE6A (AAV8.hPDE6A), не привела к улучшению зрительных функций в течение 1 года и сопряжена с рисками, включая истончение центральной сетчатки и снижение остроты зрения. Исследование проведено под руководством первого автора Феликса Ф. Райхеля из Университетской глазной больницы и Института офтальмологических исследований Центра офтальмологии Университетской больницы Тюбингена, Германия.
Ассоциированный с PDE6A пигментный ретинит — редкая форма наследственного заболевания сетчатки, характеризующаяся никталопией, дефектами поля зрения и значительным снижением остроты зрения. Заболевание в первую очередь поражает палочковые фоторецепторы с последующей вторичной потерей колбочек.
В настоящее время не существует лечения этой формы заболевания сетчатки, которая составляет около 1% пациентов с рецессивным пигментным ретинитом. «Однако среди исследуемых методов лечения наследственных заболеваний сетчатки генная заместительная терапия является перспективной. Этот подход успешно применен при ассоциированном с RPE65 заболевании сетчатки, что привело к одобрению воретигена непарвовека — генной терапии на основе аденоассоциированного вирусного вектора, вводимой субретинально».
В связи с успехом воретигена непарвовека исследователи разработали и протестировали сопоставимую концепцию лечения для PDE6A-ассоциированного пигментного ретинита.
Для доставки кДНК PDE6A под контролем промотора человеческого родопсина использовался псевдотипированный AAV8 вектор AAV2 (AAV8.hPDE6A), разработанный для воздействия на палочковые фоторецепторы с целью восстановления их функции и предотвращения вторичной дегенерации колбочек.
Райхель и коллеги отметили, что до их клинического исследования исследования принципа действия на мелких и крупных животных показали функциональное восстановление и морфологическую сохранность. В обсуждаемом исследовании они оценили безопасность и эффективность лечения.
Методы клинического исследования фазы I/IIb
Девять пациентов (средний возраст 40,1 года) с биаллельными вариантами PDE6A были включены в открытое нерандомизированное контролируемое исследование фазы I/IIa. Пациентам была выполнена одна субретинальная инъекция AAV8.hPDE6A. Тестировались две дозы: 1,0×10¹⁰ вирусных геномов у 6 пациентов и 5,0×10¹⁰ у 3 пациентов. Средняя исходная максимально корригированная острота зрения составляла от 40 до 82 букв.
Первичной конечной точкой исследования была безопасность, вторичными — изменения максимально корригированной остроты зрения, контрастной чувствительности, цветовосприятия, порогов темновой адаптации, полей зрения, показателей, о которых сообщают пациенты, и хроматической зрачковой кампометрии в течение 1 года.
Что показало исследование фазы I/IIa?
Исследователи сообщили, что системных нежелательных явлений не развилось, и большинство глазных явлений разрешились без лечения.
«Стойкие нежелательные явления включали небольшие периферические атрофические зоны (n=2), нарушение цветоразличения (n=3), катаракту (n=1), небольшое истончение центральной сетчатки (n=5) и умеренную потерю остроты зрения (n=2, по одному в каждой группе доз)», — сообщили авторы. Максимально корригированная острота зрения, пороговые стимулы полного поля и другие показатели зрительной функции показали статистически незначимые изменения с тенденцией к ухудшению ретинальной чувствительности в леченых глазах.
Райхель и коллеги сообщили, что при использовании двух тестируемых доз генная терапия с AAV8.hPDE6A не привела к функциональным улучшениям.
«Мы не наблюдали сохранения функции колбочковых фоторецепторов или функционального восстановления палочек, но у некоторых пациентов мы зарегистрировали снижение зрительной функции и морфологические изменения фоторецепторов, которые не полностью разрешились за период наблюдения в 1 год».
Они также указали, что, поскольку PDE6A-RP прогрессирует очень медленно, и в целом снижение максимально корригированной остроты зрения составляет 0,015–0,037 logMAR в год, 12-месячного периода наблюдения может быть недостаточно для обнаружения замедления прогрессирования заболевания.
«Остается открытым вопрос, привели бы другие дозы или оптимизированный вектор с более широкой трансдукционной эффективностью и/или способностью к латеральному распространению за пределы краев блеба, позволяющий проводить субретинальное лечение без отслойки фовеа, к более положительным результатам эффективности».
Исследователи рекомендуют соблюдать осторожность при использовании этой субретинальной генной терапии при PDE6A-ассоциированном пигментном ретините с отслойкой центральной макулы и указывают на необходимость дальнейших исследований для понимания и смягчения потенциальных нежелательных эффектов.
