Новые 52-недельные анализы исследования фазы 3 SOL-1 позволяют предположить, что исследуемая интравитреальная терапия AXPAXLI (OTX-TKI) может обеспечить длительную продолжительность действия и устойчивый анатомический контроль у пациентов с неоваскулярной (влажной) возрастной макулярной дегенерацией (ВМД), что может иметь значение для снижения лечебной нагрузки при этом хроническом заболевании.


Данные, представленные на 14-й ежегодной встрече Vit-Buckle Society, расширяют ранее сообщавшиеся основные результаты и включают пост-hoc анализы, оценивающие прогрессирование центральной субполевой толщины (ЦСТ) и зрительные исходы. Хотя первичная конечная точка исследования превосходства — поддержание остроты зрения на 36-й неделе — уже была заявлена как положительная, эти дополнительные анализы фокусируются на показателях длительности эффекта, которые становятся все более актуальными в ретинальной практике.


Дизайн исследования и ключевые результаты


SOL-1 (NCT06223958) представляет собой рандомизированное, двойное маскированное, активно контролируемое исследование фазы 3, оценивающее однократную интравитреальную дозу AXPAXLI (0,45 мг) по сравнению с афлиберцептом (2 мг) после стандартизированной фазы загрузочных инъекций. В исследование были включены 344 пациента с не получавшей ранее лечения влажной ВМД на более чем 100 площадках в США и Аргентине.


Исследование достигло своей первичной конечной точки: 74,1% пациентов в группе AXPAXLI сохранили зрение (определяемое как потеря <15 букв по шкале максимально корригированной остроты зрения [МКОЗ]) на 36-й неделе по сравнению с группой афлиберцепта (разница рисков 17,5%; P = 0,0006). На 52-й неделе 65,9% пациентов, получавших AXPAXLI, сохранили зрение, что соответствует разнице рисков в 21,1% по сравнению с афлиберцептом (P < 0,0001).


Пост-hoc анализы, представленные на встрече, были сосредоточены на времени до анатомического ухудшения. Начиная с 8-й недели, медиана времени до увеличения ЦСТ на ≥30 мкм в группе AXPAXLI составила 39 недель по сравнению с 16 неделями в группе афлиберцепта (отношение рисков [ОР], 0,7; описательное P = 0,0028). Для увеличения на ≥75 мкм медиана времени составила 46 недель против 24 недель соответственно (ОР, 0,5; описательное P < 0,0001). Эти данные позволяют предположить более низкий риск рецидивирующей активности заболевания с течением времени при применении AXPAXLI, хотя анализы и не были предопределены.


Результаты по остроте зрения в целом соответствовали предыдущим исследованиям анти-VEGF-препаратов, причем большее улучшение наблюдалось у пациентов с исходно худшим зрением. В самой низкой квартильной группе МКОЗ среднее улучшение на 52-й неделе достигло +11,8 букв ETDRS для AXPAXLI по сравнению с +8,5 буквами для афлиберцепта. У пациентов с почти нормальным исходным зрением наблюдались минимальные изменения, что отражает эффект потолка, часто наблюдаемый в испытаниях ВМД.


Примечательно, что высокая доля пациентов оставалась без необходимости в спасательной терапии: 81% на 24-й неделе, 75% на 36-й неделе и 66% на 52-й неделе. Среди этих пациентов достигнутые во время загрузочной фазы зрительные улучшения в значительной степени сохранялись.


Профиль безопасности


Сообщаемые на сегодняшний день данные о безопасности соответствуют известному профилю интравитреальных терапий. В исследовании не было зарегистрировано ни одного случая эндофтальмита или ретинального васкулита. Наблюдались плавающие помутнения стекловидного тела, связанные с гидрогелевой системой доставки, но они разрешились со временем (в среднем ~20 недель) и, по-видимому, не оказывали негативного влияния на зрение.


Однако более долгосрочные данные о безопасности, включая исходы к 104-й неделе, все еще ожидаются и будут важны для оценки полного профиля рисков.


Клинический контекст


Влажная ВМД остается ведущей причиной необратимой потери зрения у пожилых людей, обусловленной патологическим ангиогенезом, опосредованным в значительной степени фактором роста эндотелия сосудов (VEGF). Текущие стандартные терапии, включая афлиберцепт, ранибизумаб и фарицимаб, требуют частых интравитреальных инъекций, часто каждые 4-8 недель, хотя у некоторых пациентов возможны более длительные интервалы между введениями.


Лечебная нагрузка остается серьезной проблемой в реальной клинической практике, где недостаточное лечение связано с худшими зрительными исходами. Таким образом, препараты длительного действия, способные поддерживать контроль над заболеванием с меньшим количеством инъекций, представляют собой ключевую неудовлетворенную потребность.


Механизм действия и информация о препарате


AXPAXLI представляет собой биоабсорбируемую интравитреальную гидрогелевую формулу, доставляющую акситиниб, многоцелевой ингибитор тирозинкиназы с антиангиогенной активностью. В отличие от моноклональных анти-VEGF-терапий, акситиниб ингибирует множественные рецепторные пути, вовлеченные в ангиогенез, включая рецепторы VEGF. Гидрогелевая платформа предназначена для устойчивого высвобождения препарата в течение нескольких месяцев, потенциально снижая частоту инъекций.


Акситиниб в настоящее время одобрен для системного применения в онкологических показаниях, но его интравитреальное использование остается исследуемым.


Интерпретация и ограничения


Результаты SOL-1 позволяют предположить, что AXPAXLI может обеспечить более длительную продолжительность действия по сравнению с афлиберцептом, особенно в отношении анатомической стабильности и снижения потребности в спасательной терапии. Однако следует учитывать несколько оговорок.


Во-первых, многие выводы о длительности эффекта основаны на пост-hoc анализах и должны интерпретироваться как генерирующие гипотезы. Во-вторых, дизайн исследования включает фазу загрузочных инъекций афлиберцепта до рандомизации, что может влиять на ранние результаты и усложнять сравнения с реальными схемами лечения. В-третьих, отсутствуют прямые сравнения с более новыми агентами, такими как фарицимаб.


Кроме того, хотя спонсор указал на планы добиваться одобрения регулирующих органов на основе одного ключевого испытания, этот подход все еще находится в стадии разработки нормативных требований и может потребовать дальнейшей валидации.


Следующие шаги


Пациенты в исследовании SOL-1 будут продолжать наблюдаться до 104-й недели для оценки долгосрочной безопасности и продолжительности действия. Регуляторные обсуждения с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США продолжаются относительно потенциальной заявки на новый препарат.


Дальнейшие подтверждающие исследования и данные реальной клинической практики, вероятно, потребуются для определения роли AXPAXLI в лечебном ландшафте.