За последнее десятилетие интравитреальные инъекции анти-VEGF биопрепаратов значительно улучшили подходы к лечению многих заболеваний сетчатки, хотя и с некоторыми ограничениями. Поразительно осознавать, что когда неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация (нВМД) была formally описана как «сенильная макулярная болезнь» в 1885 году, сама мысль о том, что клетки сетчатки могут производить собственное лекарство, была бы непостижимой. Сегодня концепция генной терапии не только хорошо понятна, но и стала клинической реальностью, которая вскоре может стать терапевтическим вариантом в арсенале специалиста по сетчатке.
Генная терапия вошла в офтальмологическое пространство в 2017 году с одобрением вортигенена непарвовек-рзил (Luxturna; Spark Therapeutics) для лечения врожденного амавроза Лебера — редкого наследственного заболевания сетчатки. Это знаковое одобрение открыло дверь для распространения этой концепции на распространенные, ненаследственные заболевания сетчатки, такие как нВМД, диабетическая ретинопатия (ДР) и диабетический макулярный отек (ДМО). Методы генной терапии заболеваний сетчатки используют вирусные векторы для трансдукции клеток сетчатки с инструкциями по производству специфических белков. После трансдукции клетки программируются либо на экспрессию функциональных белков, которые отсутствуют или дефектны из-за генетической мутации (например, RPE65), либо на выработку белков, которые не экспрессируются эндогенно, но полезны при приобретенных состояниях, таких как нВМД, ДР и ДМО (например, афлиберцепт; Eylea; Regeneron Pharmaceuticals).
Многочисленные текущие клинические программы с использованием патентованных векторов продемонстрировали функциональное и анатомическое улучшение при одновременном снижении потребности в частых инъекциях анти-VEGF. Продемонстрировав клиническую пользу как при наследственных, так и при приобретенных заболеваниях сетчатки, многие программы генной терапии теперь располагают несколькими годами клинических данных, подтверждающих эффективность, переносимость и продолжительность действия таких методов лечения. Вопрос безопасности, безусловно, является первостепенным, когда речь идет об исследуемых методах лечения, таких как генная терапия. Проблемы, связанные с программами генной терапии на основе аденоассоциированного вируса (AAV), включают риск воспаления и иммуногенности, потенциальное воздействие не на целевые органы-мишени (off-target эффекты) и невозможность отключить производство белка после трансдукции.
К счастью, природные характеристики ткани сетчатки смягчают некоторые из этих проблем. Сетчатка состоит из стабильной, неделящейся популяции клеток, а относительно небольшой объем ткани сетчатки (~65 мм³) позволяет проводить локальную доставку. Гемато-ретинальный барьер помогает минимизировать системное воздействие терапевтических препаратов, вводимых в глаз, теоретически снижая риск воспалительных нежелательных явлений и системных off-target эффектов.
Прямые сравнения между текущими программами или векторами в настоящее время невозможны из-за различий в дизайне исследований, свойствах капсида, продукте анти-VEGF гена и пути введения (субретинальный, супрахориоидальный и интравитреальный). Дозировка варьируется в зависимости от клинической программы и может влиять на общий профиль безопасности каждой генной терапии, поскольку считается, что более низкие дозы с меньшей вероятностью вызывают иммунный ответ. Чтобы минимизировать риск внутриглазного воспаления, в исследованиях II фазы обычно используются профилактические режимы приема стероидов. Активные исследования III фазы интравитреальной генной терапии используют профилактический курс местных стероидов продолжительностью не менее 20 недель. Исследования III фазы с субретинальной доставкой не включают профилактический режим приема стероидов, вероятно, из-за локализации капсидов в небольшой, четко определенной области в условиях хирургического вмешательства. Испытания генной терапии нВМД I/II фазы в настоящее время имеют период наблюдения до 4 лет, и исследуемые препараты в целом хорошо переносились, с доказательствами продолжающегося, устойчивого терапевтического эффекта.
Текущие программы III фазы оценивают ответ на анти-VEGF до начала генной терапии с намерением предоставлять этот тип терапии только тем пациентам, которые, скорее всего, получат пользу. Учитывая данные, подтверждающие преимущества последовательного лечения таких заболеваний, как нВМД и ДМО, постоянство трансдукции клеток может рассматриваться как благоприятная особенность терапии для оптимального долгосрочного контроля заболевания, а не как сдерживающий фактор.
Хотя многочисленные исследования предоставили доказательства в поддержку эффективности анти-VEGF препаратов для лечения пациентов с нВМД, ДР или ДМО, наибольшие преимущества наблюдаются в условиях строго контролируемых клинических испытаний с частыми, регулярными инъекциями анти-VEGF по сравнению с реальной клинической практикой, где инъекции часто проводятся реже. Менее частые интервалы инъекций в клинической практике могут привести к чрезмерной активности заболевания и потенциальной потере зрения с течением времени. Пациентам может быть сложно часто посещать клинику, необходимые для проведения инъекций. Барьеры для приверженности инъекциям анти-VEGF включают логистические проблемы, социально-экономические факторы, сопутствующие заболевания и страх перед инъекциями. Несоблюдение рекомендуемого графика дозирования может привести к неоптимальным зрительным исходам в долгосрочной перспективе из-за колебаний уровня препарата и возникающих в результате колебаний толщины сетчатки, которые могут происходить во время непреднамеренных, удлиненных интервалов между инъекциями. Несмотря на то, что недавно одобренные препараты обеспечивают постепенное увеличение интервалов дозирования, продолжительность действия все еще может быть относительно ограниченной, и специалисты по сетчатке по-прежнему называют «терапию с более длительным действием» самой большой неудовлетворенной потребностью в лечении нВМД в 2025 году.
Генная терапия показывает многообещающие результаты в решении этих проблем за счет уменьшения или устранения обременительного цикла повторяющихся интравитреальных инъекций. Антиангиогенные свойства анти-VEGF агентов в сочетании с более длительным, базовым терапевтическим эффектом потенциально могут улучшить долгосрочные зрительные исходы, что соответствует стремлению к безопасным, эффективным, длительным и практичным методам лечения. Действительно, согласно результатам опроса «Предпочтения и тенденции» Американского общества специалистов по сетчатке за 2025 год, генная терапия была названа методом лечения, который «волнует больше всего».
Три исследуемых кандидата в области генной терапии проходят клинические испытания для лечения нВМД: 4D-150 (4FRONT-1, фаза 3; 4FRONT-2, фаза 3), ADVM-022 (ARTEMIS, фаза 3) и ABBV-RGX-314 (ATMOSPHERE, фаза 3; ASCENT, фаза 3; AAVIATE, фаза 2). ADVM-022 и 4D-150 вводятся путем интравитреальной инъекции, тогда как ABBV-RGX-314 доставляется субретинально (фаза 3) или супрахориоидально (фаза 2). В этих клинических программах используются модифицированные векторы AAV для трансдукции клеток сетчатки с целью выработки афлиберцепта (4D-150 и ADVM-022) или белка, подобного ранибизумабу (ABBV-RGX-314). В дополнение к афлиберцепту, генетический груз, доставляемый 4D-150, включает второй трансген, кодирующий ингибиторную РНК-последовательность против VEGF-C, что усилило выработку афлиберцепта на доклинических моделях.
ADVM-022, 4D-150 и ABBV-RGX-314 являются результатом многолетнего сотрудничества между врачами и спонсорами исследований, которые разделяют цель оптимизации долгосрочных зрительных исходов для пациентов с заболеваниями сетчатки, такими как нВМД, ДР или ДМО. Хотя некоторые специалисты по сетчатке могут предпочесть резервировать генную терапию для пациентов с высокой нагрузкой лечения, другие могут рассмотреть возможность более раннего вмешательства на основе индивидуальных факторов пациента. Программы III фазы для 4D-150 и ADVM-022 включают как пациентов, ранее не получавших лечения, так и пациентов, получавших лечение ранее, тогда как программа III фазы ABBV-RGX-314 зачисляла исключительно лиц с предшествующим воздействием анти-VEGF.
Будущий анализ этих исследований поможет определить отбор пациентов, выяснив, какие группы населения получают наибольшую пользу и в какое время вмешательство наиболее уместно. В случае одобрения клиническое внедрение этих методов генной терапии потребует тщательного рассмотрения общих данных по безопасности и эффективности в сочетании с практичностью использования и индивидуальными потребностями пациентов.
